药物设计是一门科学，一门技术，更是一门多学科融合的艺术。众所周知，发明是一种创造性行为的产物，而发现则是对已知世界的探索。药物设计紧紧围绕发明和发现两个过程，旨在建立一套来源于现有知识和技术但又高于现有知识和技术的方法。此外，从事药物设计的科学家的创造性和直觉也时常起到决定性的作用。药物是一种能通过引起某种生理作用从而影响生命系统的物质，本书重点剖析了药物设计方法及药物在有机体内的作用模式，在结构设置和出发点上与传统的药物化学书籍不同。
全书重点介绍了药物研究的基础、先导化合物的发现、常用的实验和理论、构效关系和设计方法、药物的作用方式，以及基于结构设计的诸多经典案例。
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目录
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译者的话
中文版序
Preface
引言
介绍
第一部分 药物研究基础
第1章 药物研究：昨天、今天和明天 3
1.1 这一切都始于传统药物 4
1.2 动物实验与药物研发 5
1.3 抗传染病的斗争 7
1.4 药物研究中的生物学概念 8
1.5 体外模型和分子测试系统 10
1.6 精神疾病的成功治疗 11
1.7 建模与计算机辅助设计 12
1.8 药物研究和药物市场的成果 15
1.9 有争议的药物 18
1.10 概要 18
第2章 早期药物研究大多靠偶然发现 20
2.1 乙酰苯胺而不是萘：一个有价值的新退热剂 20
2.2 麻醉剂和镇静剂：纯粹的意外发现 21
2.3 富有成效的合作：染料和药物 22
2.4 真菌杀死细菌并对合成有帮助 24
2.5 致幻剂麦角酸二乙基酰胺的发现 25
2.6 合成路线决定了药物的结构 26
2.7 意外的重排反应生成了新药 27
2.8 一些因意外而被发现的新药 28
2.9 如果没有意外发现的能力，我们会如何？ 29
2.10 概要 30
第3章 经典药物研究 31
3.1 阿司匹林：一个永无止境的故事 31
3.2 疟疾：成功与失败 35
3.3 吗啡类似物：分子到片段 39
3.4 可卡因：药物和有价值的先导结构 44
3.5 H2拮抗剂：无手术的溃疡治疗 46
3.6 概要 50
第4章 蛋白质—配体相互作用是药物效应的基础 52
4.1 锁钥原理 53
4.2 膜的重要性 55
4.3 结合常数Ki反映蛋白质—配体相互作用的强度 56
4.4 重要的蛋白质—配体相互作用类型 58
4.5 蛋白质—配体相互作用的强度 60
4.6 水是所有问题所在 61
4.7 蛋白质—配体相互作用的熵效应 62
4.8 氢键对蛋白质—配体相互作用有何贡献？ 64
4.9 蛋白质—配体疏水相互作用的强度 68
4.10 结合和移动性：熵焓补偿 69
4.11 对药物设计的启示 72
4.12 概要 73
第5章 旋光性（手性）和生物效应 75
5.1 Louis Pasteur晶体分离实验 75
5.2 基于结构的旋光性 76
5.3 对映体的分离、化学合成及生物合成 80
5.4 通过脂酶拆分外消旋体 80
5.5 对映异构体具有不同的生物效应 84
5.6 为什么镜像异构体对于受体而言是有区别的？ 89
5.7 在手性世界中畅游 92
5.8 概要 93
第二部分 先导化合物的寻找
第6章 寻找先导化合物的经典方法 97
6.1 药物发现的开始：经由人体筛选出的苗头化合物 97
6.2 从植物中发现的先导化合物 98
6.3 来自动物毒液及其他成分的先导化合物 100
6.4 来源于微生物的先导化合物 101
6.5 从染料及其制备中间体发现新药物 103
6.6 模仿：内源性配体功能 105
6.7 不良反应提示新的治疗方案 107
6.8 从传统研究到化合物库的筛选 108
6.9 概要 109
第7章 先导化合物开发涉及的筛选技术 111
7.1 通过高通量筛选（HTS）生物活性 111
7.2 颜色改变显示活性 112
7.3 快中求快：用最少的材料测试更多的化合物 114
7.4 从结合到功能：在完整细胞中测试 115
7.5 回到全动物模型：在线虫上筛选 115
7.6 虚拟库的计算机筛选 117
7.7 生物物理学筛选 119
7.8 利用磁共振筛选 121
7.9 蛋白质晶体筛选小分子片段 122
7.10 拴系配体探索蛋白质表面 125
7.11 概要 128
第8章 先导化合物的结构优化 130
8.1 药物优化策略 130
8.2 原子和官能团的电子等排替换 131
8.3 芳香族取代基的系统性变化 133
8.4 活性和选择性的优化 134
8.5 从激动剂到拮抗剂的优化 137
8.6 生物利用度和药效持续时间的优化 139
8.7 药效团空间结构的变化 140
8.8 结合位点和结合动力学的亲和力，焓和熵的优化 140
8.9 概要 144
第9章 前药设计 146
9.1 药物代谢基础 146
9.2 酯类是理想的前药 148
9.3 化学包裹：多种前药策略 152
9.4 L—DOPA疗法：一个聪明的前药概念 154
9.5 药物靶向，特洛伊木马和前体前药 155
9.6 概要 159
第10章 模拟肽 161
10.1 多肽相关的疗法 161
10.2 模拟肽设计 163
10.3 变化的第一步：修饰侧链 164
10.4 更大胆的步骤：修饰主链 165
10.5 通过锁定构象以固定骨架 167
10.6 通过拟肽设计干扰蛋白质—蛋白质相互作用 169
10.7 通过丙氨酸扫描追踪选择性NK受体拮抗剂 172
10.8 CAVEAT：理想的拟肽结构生成器 175
10.9 拟肽设计：君在何处？ 176
10.10 概要 176
第三部分 实验与理论方法
第11章 组合化学：大数字化学 181
11.1 大自然如何产生化合物多样性 182
11.2 以蛋白质的生物合成为工具构建化合物库 182
11.3 有机化学的另一个角度：随机指导合成一系列化合物的混合物 183
11.4 化学空间包含了什么？ 184
11.5 固相负载的化合物库：完全转化与简单纯化 185
11.6 固相负载的化合物库需要复杂的合成策略 186
11.7 固相负载的化合物库中，哪个化合物具有生物活性？ 189
11.8 多样性的组合库：合成化学的挑战 190
11.9 G蛋白偶联受体的纳摩尔（nmol/L）级配体 190
11.10 比卡托普利活性更优：从取代吡咯烷组合库中得到的苗头化合物 193
11.11 平行反应还是组合化学，在溶液中还是在固相载体上？ 193
11.12 蛋白质主动寻找其最优配体：点击化学和动态组合化学 195
11.13 概要 198
第12章 药物研发中的基因技术 200
12.1 基因技术的历史和基础 201
12.2 基因技术：药物设计中的关键技术 203
12.3 基因组项目破译生物结构 204
12.4 人类蛋白质组学的生物空间包含什么？ 205
12.5 插入、敲除：治疗概念的验证 209
12.6 分子测试系统的重组蛋白 210
12.7 通过RNA干扰沉默基因 211
12.8 蛋白质组学和代谢组学 212
12.9 芯片上的表达模式：微阵列技术 215
12.10 SNPs和多态性：使我们有所不同 216
12.11 个人基因组：获得个体治疗？ 217
12.12 遗传差异成为疾病 218
12.13 表观遗传学：生活和环境影响基因活动会在生命之书中作一个标记 219
12.14 基因治疗的范围和限制 221
12.15 概要 222
第13章 结构测定的实验方法 225
13.1 晶体：美在其外，内有乾坤 225
13.2 正如墙纸：对称性决定晶体堆积 227
13.3 晶格的X射线衍射 228
13.4 晶体结构分析：对衍射图样的空间排列和强度的评价 231
13.5 晶体衍射能力和分辨率决定了晶体结构的精确度 232
13.6 电子显微镜：用二维晶体构建膜蛋白结构 237
13.7 溶液中的结构：NMR波谱的共振实验 238
13.8 从光谱到结构：原子间相对距离到几何空间的衍变 239
13.9 晶体结构或NMR结构与生理状态下结构的相关性如何？ 241
13.10 概要 243
第14章 生物大分子的三维结构 245
14.1 酰胺键：蛋白质的骨架 245
14.2 蛋白质在空间折叠形成α螺旋和β折叠 246
14.3 通过折叠花式和结构域从二级结构到三级结构和四级结构 250
14.4 蛋白质的结构和生物学功能是否相关？ 252
14.5 蛋白酶对底物的识别和剪切：精致的结合口袋 255
14.6 从底物到抑制剂：底物库的筛选 256
14.7 当晶体开始舞动起来：从静止的晶体结构窥探其动态变化及反应特性 256
14.8 解决同样问题的方案：具有不同折叠的丝氨酸蛋白酶有同样的功能 261
14.9 DNA结构作为药物靶点 262
14.10 概要 264
第15章 分子模拟 266
15.1 三维结构模型是化学研究的利器 266
15.2 分子模拟的策略 267
15.3 基于知识的方法 268
15.4 基于力场的方法 269
15.5 量子化学方法 271
15.6 计算分子的性质 272
15.7 分子动力学：模拟分子运动 274
15.8 柔性蛋白质在水中的动力学 276
15.9 模型和模拟：区别在哪里 279
15.10 概要 279
第16章 构象分析 281
16.1 多个可旋转键产生大量的构象 282
16.2 优势构象是某个分子的局部能量最低点 282
16.3 怎样有效地扫描构象空间？ 284
16.4 是否有必要搜寻全部构象空间？ 284
16.5 搜索出受体结合状态下局部能量最低点的难点 286
16.6 利用基于知识的方法来有效地搜索相关构象 287
16.7 构象搜索的结果是什么？ 288
16.8 概要 289
第四部分 构效关系和设计方法
第17章 药效团和分子比对 293
17.1 药效团将药物分子锚定在结合口袋里 293
17.2 药物分子的结构叠合 294
17.3 分子体积的逻辑运算 296
17.4 构象转变对药效团的影响 297
17.5 系统构象搜寻和药效团假说：“活性类似物方法” 299
17.6 分子的识别特征和分子的相似度 300
17.7 基于识别特征的自动分子比较和叠合 302
17.8 刚性类似物显示生物活性构象 303
17.9 如果缺少刚性类似物：模型化合物阐明活性构象 304
17.10 药效团取决于蛋白质结构：结合口袋的“热点”分析 304
17.11 用药效团模型搜索数据库产生新型先导化合物 309
17.12 概要 310
第18章 定量构效关系 311
18.1 生物碱的构效关系 311
18.2 从Richet、Meyer和Overton 到Hammett和Hansch 312
18.3 亲脂性的测定和计算 313
18.4 亲脂性和生物活性 314
18.5 Hansch分析和Free—Wilson模型 314
18.6 分子空间构效关系 317
18.7 结构比对作为分子相互比较的先决条件 318
18.8 结合亲和力作为化合物属性 318
18.9 如何进行CoMFA分析？ 319
18.10 分子场作为比较分析的标准 320
18.11 3D—QSAR：分子场与生物特性的相关性 320
18.12 比较分子场分析结果的图形解释 323
18.13 CoMFA分析的范围、限制和可能的扩展 324
18.14 方法的应用：碳酸酐酶抑制剂的比较分子场分析 325
18.15 概要 330
第19章 从体外到体内：药物吸收、分布、代谢、排泄及毒理学性质的优化 332
19.1 化合物转运速率常数 333
19.2 有机分子的吸收：模型和实验数据 335
19.3 氢键的作用 337
19.4 酸和碱的分布平衡 337
19.5 酸和碱的吸收行为 339
19.6 什么是药物最佳的亲脂性？ 342
19.7 预测ADME参数的计算机模型和规则 343
19.8 从体外活性到体内活性 344
19.9 天然配体通常是非特异性的 345
19.10 药物作用的特异性和选择性 346
19.11 从小鼠到人：动物模型的价值 348
19.12 毒性和副作用 351
19.13 动物保护和替代的测试模型 354
19.14 概要 355
第20章 蛋白质模拟和基于结构的药物设计 357
20.1 基于结构的药物设计开创性研究 358
20.2 基于结构的药物设计策略 359
20.3 实验测定的蛋白质复合物数据库检索工具 361
20.4 蛋白质结合口袋的比较 362
20.5 高序列同源性有利于建模 362
20.6 序列同源性较低时，二级结构的预测和氨基酸残基的替换倾向性有助于构建模型 364
20.7 配体设计：播种、扩展和连接 365
20.8 将配体对接入结合口袋 366
20.9 打分函数：对产生的构象进行排序 367
20.10 从头设计：从LUDI到自动装配的全新配体 368
20.11 计算机辅助配体设计的可行性 370
20.12 概要 370
第21章 案例研究：基于结构的tRNA—鸟嘌呤糖基转移酶抑制剂设计 372
21.1 志贺氏菌痢疾：疾病和治疗方式 372
21.2 阻断分子水平的发病机制 373
21.3 tRNA—鸟嘌呤糖基转移酶的晶体结构作为出发点 374
21.4 功能性测试来确定结合常数 374
21.5 LUDI法发现了第一个先导化合物 377
21.6 惊喜：一个快速摆动的酰胺键和一个水分子 379
21.7 热点分析和虚拟筛选打开合成新先导化合物的闸门 379
21.8 疏水口袋的填充和水分子网的干涉 382
21.9 通过一个盐桥：最终的纳摩级化合物 383
21.10 概要 388
第五部分 药物和药物作用：基于结构设计的成功案例
第22章 药物作用机制：治疗的概念 393
22.1 药物基因组学 393
22.2 细胞代谢中的催化酶 394
22.3 酶是如何将底物转变到过渡态的呢？ 396
22.4 酶和抑制剂 399
22.5 受体药物靶标 399
22.6 药物与离子通道：极快开关 402
22.7 阻断转运体和水的通道 403
22.8 药物作用机制：一个永无止境的话题 405
22.9 耐药和起因 407
22.10 组合药物 408
22.11 概要 409
第23章 酰基酶中间体参与的水解酶抑制剂 411
23.1 丝氨酸依赖的水解酶 411
23.2 丝氨酸蛋白酶的结构和功能 412
23.3 丝氨酸蛋白酶的S1口袋决定了特异性 414
23.4 寻找小分子凝血酶抑制剂 417
23.5 可口服的低分子量弹性蛋白酶抑制剂的设计 425
23.6 丝氨酸蛋白酶抑制剂，凝血酶只是个起点 429
23.7 丝氨酸，一个备受青睐的酶降解亲核试剂 432
23.8 所有变体中的三联体：苏氨酸作为亲核试剂 438
23.9 半胱氨酸蛋白酶：硫基在三联体复合物中作为亲核试剂 440
23.10 概要 444
第24章 天冬氨酸蛋白酶抑制剂 446
24.1 天冬氨酸蛋白酶的结构和功能 446
24.2 肾素抑制剂的设计策略 450
24.3 拟肽型HIV蛋白酶抑制剂的设计策略 458
24.4 非肽类HIV蛋白酶抑制剂的设计策略 460
24.5 HIV蛋白酶抑制剂的耐药性 465
24.6 基于碱性氮原子作为催化天冬氨酸配体的抑制剂设计 466
24.7 天冬氨酸蛋白酶家族的其他靶点 472
24.8 概要 472
第25章 金属蛋白水解酶抑制剂 474
25.1 锌离子金属蛋白酶的结构 474
25.2 金属蛋白抑制剂设计的关键步骤：与锌离子结合 477
25.3 嗜热菌蛋白酶：酶抑制剂的定向设计 480
25.4 卡托普利，治疗高血压的金属蛋白酶抑制剂 481
25.5 ACE晶体结构的确认：人们是否需要改写？ 486
25.6 基质金属蛋白酶抑制剂：治疗肿瘤和风湿性关节炎的新方法？ 488
25.7 碳酸酐酶：简单但必需的催化酶 494
25.8 两个金属离子的案例：位于磷酸二酯酶的催化中心的锌和镁 497
25.9 概要 501
第26章 转移酶抑制剂 503
26.1 激酶淘金热 504
26.2 蛋白激酶的结构：具有相似几何结构的500多种变化 505
26.3 ATP等排体及其选择性 507
26.4 格列卫：成功的故事引起诸多模仿 511
26.5 追逐选择性：凹凸法 515
26.6 金属导向的激酶抑制剂的选择性 518
26.7 磷酸酶抑制蛋白质功能 520
26.8 PTP—1B抑制剂：治疗糖尿病和肥胖 522
26.9 儿茶酚—O—甲基转移酶抑制剂 528
26.10 阻断法尼基和香叶基的转移 531
26.11 概要 535
第27章 氧化还原酶抑制剂 538
27.1 生物系统中使用辅因子的氧化还原反应 538
27.2 癌症化疗和细菌治疗药物：二氢叶酸还原酶抑制剂 544
27.3 HMG—CoA还原酶抑制剂：药物开发中不断改变的命运 548
27.4 击中移动靶：醛糖还原酶抑制剂 554
27.5 11β—羟基类固醇脱氢酶 560
27.6 细胞色素P—450酶家族 563
27.7 是什么决定缓慢型和快速型代谢者？ 568
27.8 阻断神经递质降解：单胺氧化酶抑制剂 569
27.9 环氧合酶：痛觉中的关键酶 575
27.10 概要 582
第28章 核受体激动剂和拮抗剂 585
28.1 核受体是转录因子 585
28.2 核受体的结构 586
28.3 类固醇激素：微小的差异如何传递给受体 587
28.4 螺旋的打开和关闭：激动剂和拮抗剂如何区别 590
28.5 类固醇激素受体激动剂和拮抗剂 593
28.6 PPAR受体的配体 597
28.7 核受体配体促进新陈代谢 600
28.8 概要 603
第29章 膜蛋白受体激动剂和拮抗剂 605
29.1 GPCR家族 605
29.2 视紫红质：GPCR的第一个结构模型 607
29.3 人源β2—肾上腺素能受体的结构 608
29.4 回顾选择性多巴胺D1受体激动剂的开发 613
29.5 肽结合受体：血管紧张素Ⅱ拮抗剂的开发 615
29.6 肽类受体激动剂与AT2受体的结合位置和其与小分子拮抗剂的结合位置相同吗？ 618
29.7 鼻子的启发：嗅觉靠GPCRs起作用 619
29.8 受体酪氨酸激酶和细胞因子受体：胰岛素和EPO在哪里体现它们的活性？ 620
29.9 概要 623
第30章 作用于通道、孔穴和转运蛋白的配体 625
30.1 电势和离子梯度刺激细胞 626
30.2 钾通道在原子水平上的分子功能 628
30.3 不想要的结合：非靶点的hERG钾离子通道 633
30.4 微小的配体门控巨大的离子通道 635
30.5 配体门控作为激动剂和拮抗剂：离子通道的功能 637
30.6 GABA门控氯离子通道的动力制动助推器 640
30.7 电压门控氯离子通道的作用方式 643
30.8 转运蛋白：细胞的看门人 645
30.9 细菌的膜通道：孔穴、载体和通道创造者 646
30.10 水通道蛋白调节细胞水存量 648
30.11 概要 650
第31章 作用于表面受体的配体 653
31.1 细胞整合素受体家族 653
31.2 拟肽类纤维蛋白原受体拮抗剂的成功设计 655
31.3 选择素：识别碳水化合物的表面受体 659
31.4 阻止病毒入侵的融合抑制剂 660
31.5 防止成熟病毒出芽的神经氨酸酶抑制剂 665
31.6 阻止普通感冒：鼻病毒的核衣壳蛋白抑制剂 671
31.7 MHC分子：免疫系统中提呈多肽片段的载体 675
31.8 概要 681
第32章 生物药：多肽、蛋白质、核苷酸和大环内酯类药物 684
32.1 蛋白质的基因生产技术 685
32.2 胰岛素的特定修饰 686
32.3 单克隆抗体疫苗，化疗药物和受体拮抗剂 687
32.4 反义寡核苷酸作为药物？ 692
32.5 核苷和核苷酸作为假底物 695
32.6 分子嵌入对蛋白质—核酸识别的破坏 699
32.7 大环内酯类：微生物弹头作为潜在的细胞生长抑制剂、抗真菌剂、免疫抑制剂或抗生素 704
32.8 概要 713
附录 716
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