本书为我国首部机制毒理学专著，内容涵盖了机制毒理学的基本概念、研究方法和模型，毒物对机体主要器官系统的毒作用及其细胞、亚细胞和分子机制。既保留了经典毒理学知识精华，又突出了近年来机制毒理学的新型理论体系，并对机制毒理学研究领域的很多具有争议性的热点进行了探讨。本书力求较全面地反映我国机制毒理学的研究成果，同时又注意与国际接轨，是一部具有科学性、系统性、前沿性和创新性的学术著作。
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第一章 绪论 1
第一节 概述 1
一、机制毒理学的基本概念 1
二、毒物-机体交互作用的基本模式 1
第二节 机制毒理学的研究内容 3
一、毒物与靶分子的交互作用 3
二、毒物引起细胞功能障碍的机制 4
三、决定靶器官毒性的机制 4
第三节 机制毒理学研究的基本模式与思路 5
一、观察和提出问题 5
二、搜集科学文献资料 6
三、形成科学假设 6
四、检验求证 7
五、用系统生物学方法建立预测模型 7
六、形成和解释结论 8
七、毒理学信息的交流、沟通、分析和应用 8
第四节 机制毒理学的发展历史和趋势 9
一、机制毒理学的发展历史 9
二、机制毒理学的发展趋势 11
三、我国机制毒理学研究的主要进展 14
四、关于我国机制毒理学研究的优先领域的建议 19
参考文献 19
第二章 机制毒理学研究的实验模型 21
第一节 机制毒理学研究的实验模型种类 22
一、体内模型 22
二、体外模型 25
三、计算机化的毒理学模型 27
四、不同实验模型间的协调关系 30
第二节 模型在实验研究中的作用 30
一、靶向特异的以机制为基础的模型的发展 30
二、实验模型和一般毒性机制 31
三、假说检验 34
第三节 实验模型未来的发展方向 36
参考文献 37
第三章 毒理组学在毒性机制研究中的应用 39
第一节 概述 39
第二节 毒理组学信息资源与分析技术 39
一、信息资源 39
二、组学分析技术 41
第三节 毒理组学在毒性机制研究中的应用进展 45
一、阐明毒作用机制及预测毒性 45
二、确定毒作用的靶细胞群 46
三、筛选敏感的生物标志 47
四、跨物种实验结果的外推 47
五、化合物安全性预测 49
六、剂量-反应关系与危险度分析 49
七、展望 50
参考文献 50
第四章 毒性机制研究中的生物标志 52
第一节 生物标志的基本概念 52
第二节 生物标志的种类与特征 53
一、暴露生物标志 53
二、效应生物标志 61
三、易感性生物标志 66
第三节 生物标志的开发与应用 69
一、生物标志的选择 69
二、生物标志的验证 69
三、生物标志在转化毒理学中的应用 71
第四节 生物标志转化应用的典型案例——黄曲霉毒素生物标志 73
一、黄曲霉毒素致癌问题的提出 73
二、黄曲霉毒素生物标志检测方法的开发 74
三、实验动物研究 75
四、人群流行病学研究 75
五、临床试验和干预研究 80
参考文献 83
第五章 外源化学物的代谢活化与生物大分子的共价结合 87
第一节 概述 87
一、化合物的反应性和毒性 87
二、亲电性与亲核性的概念 88
第二节 硬/软、酸/碱（HSAB）理论在毒物-靶分子相互作用中的应用 89
一、亲核物和亲电物的软硬特征 89
二、亲电-亲核加合物形成的HSAB 变量参数及计算 91
三、决定亲电物和亲核物的选择性相互作用的物理化学原理 92
四、HSAB 理论的毒理学应用 93
第三节 外源化学物和DNA 加合物的形成 95
一、外源化学物与DNA 相互作用的主要类型 95
二、外源化学物与DNA 共价结合的后果 97
三、外源化学物与DNA 共价结合在危险度评估中的意义 98
第四节 外源化学物与蛋白质的共价结合 101
一、外源化学物与蛋白质共价结合研究的历史和展望 101
二、外源化学物与蛋白质共价结合的机制 101
三、外源化学物与蛋白质共价结合的后果 102
参考文献 117
第六章 DNA 损伤与致突变作用 121
第一节 内源性DNA 损伤 121
一、DNA 碱基错配 121
二、脱氨基作用 122
三、无碱基位点 123
四、DNA 氧化损伤 125
五、脂质过氧化产物形成的DNA 加合物 126
六、DNA 甲基化 128
七、DNA 复制期间不恰当和受损的dNTP 掺入到DNA 中 128
第二节 环境因素所致的DNA 损伤 129
一、电离辐射诱导的DNA 损伤 129
二、紫外线（UV）辐射诱导的DNA 损伤 131
三、化学物引起的DNA 损伤 133
第三节 致突变作用及其生物学意义 141
一、突变的起源 141
二、DNA 损伤诱导突变形成的机制 142
三、突变形成的生物学意义 156
参考文献 156
第七章 DNA 修复 158
第一节 概述 158
第二节 碱基损伤的直接逆向修复 159
一、UV 照射 159
二、烷基化损伤 161
第三节 碱基切除修复 163
一、DNA 糖苷酶 164
二、AP 核酸内切酶 168
三、修复合成与连接 169
第四节 核苷酸切除修复 170
一、DNA 损伤识别 171
二、大肠杆菌中的核苷酸切除修复 171
三、哺乳动物细胞中的核苷酸切除修复 173
四、核苷酸切除修复和转录 174
五、核苷酸切除修复缺陷与人类疾病 175
第五节 错配修复 176
一、大肠杆菌中的错配修复 177
二、哺乳动物细胞中的错配修复 178
三、错配修复缺陷和癌症 179
第六节 重组修复 180
一、大肠杆菌中的双链断裂修复 180
二、真核细胞中的双链断裂修复 181
三、链间交联修复 183
第七节 DNA 修复和染色质结构 184
一、染色质结构 185
二、DNA 修复中的染色质重塑 185
第八节 DNA 损伤和细胞周期检查点 186
一、DNA 损伤感应：ATM 和ATR 186
二、中介分子和适配分子 188
三、效应靶分子 188
参考文献 189
第八章 环境表观遗传学 191
第一节 表观遗传学调控涉及的机制 192
一、DNA 甲基化 192
二、组蛋白修饰与组蛋白密码 194
三、染色质重塑 196
四、非编码RNA 198
第二节 外源化学物的表观遗传学效应 200
一、外源化学物对DNA 甲基化的影响 200
二、外源化学物对染色质结构和功能的影响 204
三、miRNA 与外源化学物的毒效应 209
第三节 环境相关疾病的易感性表观遗传靶标 210
一、亚稳态表等位基因 210
二、印记基因 211
第四节 表观遗传调控与环境和生活方式相关疾病 213
一、环境因素的表观遗传跨代传递效应 214
二、表观遗传修饰与代谢性疾病 215
三、表观遗传修饰与肿瘤 216
四、表观遗传修饰与衰老 220
五、表观遗传修饰与免疫系统疾病 224
六、表观遗传修饰与神经系统疾病 226
第五节 展望 229
参考文献 230
第九章 自由基与氧化应激 234
第一节 自由基的类型 234
一、以氧为中心的自由基和活性氧 235
二、以氮为中心的自由基 237
三、以碳为中心的自由基 238
四、以硫为中心的自由基 239
五、含氯自由基 239
第二节 自由基的来源与清除 239
一、生物系统产生的自由基 239
二、外源化学物的氧化还原代谢 243
三、细胞对氧自由基的防御体系 247
第三节 自由基与细胞大分子的相互作用 250
一、脂质过氧化损害 251
二、蛋白质的氧化损害 255
三、DNA 的氧化损害及后果 257
四、RNA 氧化 259
五、糖氧化和晚期糖基化终末产物的形成 260
六、氧化应激与细胞信号 261
第四节 氧化应激与疾病 262
一、氧化应激与神经退行性疾病 263
二、氧化应激与心血管疾病 265
三、氧化应激与肺部疾病 266
四、氧化应激与生殖系统疾病 267
五、氧化应激与皮肤病 268
六、氧化应激与癌症 268
七、氧化应激与衰老 269
八、氧化应激与免疫功能异常 271
参考文献 271
第十章 外源化学物对细胞信号转导的影响 274
第一节 概述 274
第二节 细胞信号的种类 275
一、激素 276
二、生长因子和细胞因子 276
三、神经递质 277
四、钙离子 278
五、气体信号分子 278
第三节 细胞稳态感受器/受体 280
一、细胞表面感受器/受体 281
二、可溶性感受器/受体 285
第四节 外源化学物与细胞信号转导通路 289
一、生长因子信号 290
二、氧化应激通路 293
三、凋亡信号 294
四、生长因子转导和缝隙连接 295
参考文献 295
第十一章 外源化学物与蛋白激酶和蛋白质磷酸化 297
第一节 蛋白激酶与蛋白质磷酸化 297
一、蛋白激酶的主要功能 297
二、蛋白激酶的催化结构域 297
三、蛋白激酶的磷酸化共有位点 299
四、蛋白质磷酸化后果 299
五、蛋白磷酸酶 300
六、多蛋白激酶靶标相关的新特征 300
七、蛋白激酶调控的新领域 301
第二节 外源化学物引起的磷酸化信号通路的紊乱 302
一、铅-蛋白激酶C 相互作用模式 302
二、外源化学物的促炎症作用和蛋白激酶调控 305
第三节 蛋白质磷酸化研究技术进展 308
参考文献 311
第十二章 外源化学物与细胞钙稳态紊乱 313
第一节 概述 313
第二节 哺乳动物细胞的钙离子信号调节 315
一、Ca2+的穿膜转运 315
二、Ca2+信号传递 322
第三节 外源化学物导致细胞钙稳态紊乱 324
一、细胞Ca2+信号系统的改变与细胞毒性 324
二、Ca2+依赖的降解酶的活化 325
三、Ca2+引起的细胞骨架损害及其机制 331
四、Ca2+与线粒体损害 332
五、Ca2+依赖的内质网应激 334
六、Ca2+稳态失调与细胞死亡 334
参考文献 336
第十三章 外源化学物与细胞核受体的交互作用 339
第一节 概述 339
一、受体的定义 340
二、核受体结构 341
三、核受体的分类与命名 343
四、核受体介导的毒作用机制 345
第二节 维甲酸受体介导的毒作用 347
一、维甲酸受体的分类与结构 347
二、维甲酸信号转导通路及其生物学功能 347
三、维甲酸受体的毒理学效应 348
第三节 雌激素受体介导的毒作用 350
一、雌激素受体的结构和基因表达 350
二、二乙基己烯雌酚的毒性机制 352
第四节 芳烃受体介导的毒作用 356
一、芳烃受体的基本结构及功能 356
二、TCDD-AhR 介导的毒作用 357
三、多环芳烃（PAH）-AhR 介导的毒作用 358
第五节 过氧化物酶体增殖物激活受体介导的毒作用与癌变 358
一、PPARα 与肝癌 359
二、PPARα 活化的物种差异 359
三、PPARα 与其他肝毒性化学物 360
四、PPARβ/δ 与化学物毒性 361
五、PPARβ/δ 与癌症 361
参考文献 362
第十四章 多种核受体信号的联合作用对外源化学物代谢和毒性的影响 364
第一节 肝脏中外源和内源化学物的代谢调节 365
一、外源化学物感受器受体/转录因子 365
二、代谢受体 366
三、内分泌受体 367
四、其他外源化学物激活的转录因子 368
第二节 核受体在生理和病理情况下的交互作用 369
一、内分泌干扰/调节 369
二、药物代谢改变 371
三、代谢调节异常 371
第三节 核受体间交互作用机制 373
一、核受体表达调控 373
二、核受体-核受体交互作用 374
三、复杂的调控结构域 375
四、药物和营养物质对受体的活化效应 378
五、其他受体信号化合物的代谢 378
六、其他信号通路间的交互作用 379
参考文献 383
第十五章 外源化学物对线粒体功能及能量代谢的影响 385
第一节 线粒体的生物学特征 385
一、线粒体的化学组成与结构 385
二、线粒体的生物学功能 387
第二节 外源化学物对线粒体的损害作用 389
一、外源化学物干扰线粒体DNA 基因表达 389
二、外源化学物导致线粒体钙库功能障碍 396
目 录 xiii
三、外源化学物所致线粒体的氧化应激 399
四、外源化学物损伤线粒体氧化磷酸化过程 402
五、外源化学物影响线粒体膜的通透性 407
第三节 线粒体功能损伤的自我修复机制与生物学干预 416
一、线粒体自噬的自我修复 416
二、修复线粒体损伤的生物学干预措施 420
第四节 线粒体功能障碍与疾病 423
一、线粒体功能障碍与糖尿病 424
二、线粒体功能障碍与心力衰竭 426
三、线粒体功能障碍与帕金森病 428
四、线粒体功能障碍与阿尔茨海默病 429
五、线粒体功能障碍与癌症 430
参考文献 433
第十六章 外源化学物对细胞连接的影响 436
第一节 紧密连接 436
一、紧密连接的结构和功能 436
二、紧密连接的结构蛋白 437
三、紧密连接的信号调控 440
四、外源化学物对紧密连接通透性的影响 442
第二节 锚定连接 445
一、锚定连接的种类 445
二、锚定连接的结构和功能 447
三、细胞黏附分子 448
第三节 间隙连接 450
一、间隙连接的结构、功能与调控 450
二、细胞间隙连接调控的毒理学意义 452
参考文献 453
第十七章 外源化学物与内质网应激 455
第一节 内质网中的UPR 455
一、细胞器中的蛋白质折叠机制 455
二、内质网UPR 信号通路 457
第二节 内质网应激相关的细胞分子事件 460
一、内质网应激与细胞功能 460
二、内质网应激与Ca2+转运 460
三、内质网应激与细胞凋亡和自噬 461
第三节 外源化学物与内质网应激研究进展 462
一、诱导内质网应激的外源化学物 462
二、拮抗内质网应激的外源化学物 463
三、内质网应激的生物标志 464
参考文献 465
第十八章 外源化学物所致细胞死亡的机制 467
第一节 细胞死亡概述 467
第二节 细胞凋亡 469
一、细胞凋亡的历史和发展 469
二、重要的凋亡相关蛋白 471
三、细胞凋亡的分子机制 478
四、毒物诱导的细胞凋亡 487
第三节 细胞自噬与自噬性死亡 488
一、自噬的基本概念与历史 488
二、自噬的分类、特征与发生过程 489
三、自噬发生的分子机制 491
四、自噬与细胞程序性死亡 496
五、自噬的毒理学意义 497
第四节 细胞坏死 499
一、坏死性细胞死亡的细胞损伤终极事件 499
二、坏死性细胞死亡机制 500
三、坏死性凋亡 503
参考文献 504
第十九章 外源性应激因素致细胞衰老的分子机制 507
第一节 细胞衰老概述 507
一、细胞复制性衰老及应激诱导的早衰 507
二、细胞衰老的应激因素及其生物学标志 509
三、细胞衰老多阶段进展学说 513
四、急性与慢性衰老学说 515
第二节 外源性应激因素诱导的细胞衰老的发生机制 517
一、应激因素诱导细胞衰老的信号途径 517
二、线粒体氧化应激与细胞衰老 519
三、外源因素致端粒缩短与细胞衰老 520
四、外源因素调控mTOR 活性与细胞衰老 522
五、核及线粒体表观遗传突变与细胞衰老 523
第三节 细胞衰老与疾病的关联 527
一、细胞衰老与年龄相关疾病 528
二、细胞衰老与肿瘤 530
参考文献 532
第二十章 外源化学物的免疫毒作用 537
第一节 免疫应答的生物学基础 537
一、淋巴细胞 539
二、抗原和抗体 543
三、细胞因子 545
四、补体系统 546
第二节 外源化学物的免疫抑制作用 548
一、引起免疫抑制作用的代表性化学和物理因素 549
二、免疫抑制的机制 550
三、免疫抑制的后果 556
第三节 外源化学物与超敏反应 557
一、Ⅰ型超敏反应 557
二、Ⅱ型超敏反应 558
三、Ⅲ型超敏反应 559
四、Ⅳ型超敏反应 560
第四节 外源化学物与自身免疫 563
一、外源化学物诱发的自身免疫性疾病 563
二、自身免疫的机制 568
第五节 外源化学物与炎症反应 571
一、炎症反应的概念和基本过程 571
二、外源化学物诱导的炎症研究进展 572
参考文献 576
第二十一章 细胞因子在外源化学物毒效应中的作用 583
第一节 细胞因子概述 583
一、细胞因子的分类及来源 583
二、细胞因子的共同特性 588
三、细胞因子受体 589
第二节 细胞因子介导的病理反应 590
一、细胞因子风暴与疾病的发生 590
二、细胞因子与肿瘤的发生及逃逸 592
三、细胞因子与心血管疾病 593
四、细胞因子与免疫系统相关疾病 595
第三节 细胞因子在皮肤药物不良反应中的作用 595
一、速发型皮肤药物不良反应 596
二、迟发型皮肤药物不良反应 597
第四节 细胞因子在药物诱导的自身免疫反应中的作用 599
一、免疫调节剂和细胞因子诱导的自身免疫反应 600
二、药物诱导的自身免疫性疾病动物模型 601
第五节 细胞因子与药物性肝损伤 602
一、药物诱导的肝损伤动物模型 603
二、肝毒性细胞因子 604
三、肝保护性细胞因子 606
四、药物诱导的肝损伤的人类研究 609
第六节 细胞因子的其他毒性相关作用 610
一、病毒感染时期的ADR 敏感性增加 610
二、细胞因子与输液相关毒性 611
参考文献 611
第二十二章 化学致癌作用及其机制 618
第一节 化学致癌物的来源与分类 618
一、化学致癌物的来源 618
二、化学致癌物的分类 631
三、化学致癌在人类癌症中的重要性 636
第二节 多阶段致癌理论的建立与发展 638
一、肿瘤引发机制 640
二、肿瘤促长机制 641
三、肿瘤进展机制 644
四、多阶段皮肤致癌中KSC 的作用 645
五、多阶段致癌和人类癌症 645
六、影响多阶段皮肤癌变过程易感性的因素 646
七、多阶段致癌与癌症预防 649
第三节 癌基因和抑癌基因 650
一、癌基因 650
二、抑癌基因 660
第四节 非遗传毒性致癌机制 665
一、致癌过程中的表观遗传学机制 666
二、肿瘤与免疫 667
三、肿瘤干细胞学说 669
参考文献 670
第二十三章 生殖与发育的毒作用机制 677
第一节 生殖与发育毒作用环节 677
一、母体因素 677
二、父源性因素 679
三、子代（包括胎儿）因素 680
第二节 生殖与发育毒性的细胞机制 681
一、细胞增殖异常 681
二、细胞死亡加快 682
三、细胞迁移障碍 683
四、细胞-细胞交互作用障碍 683
第三节 生殖与发育毒性的分子机制 684
一、基因突变与染色体改变 684
二、表观遗传突变 685
三、基因表达失调 686
四、氧化损伤 686
五、炎症 687
六、与发育相关的信号通路紊乱 687
第四节 生殖与发育毒作用机制研究进展 688
一、生殖与发育毒作用的发育起源和传代效应 689
二、内分泌干扰效应与生殖/发育毒作用 689
三、内质网应激与生殖/发育毒作用 689
四、miRNA 与生殖/发育毒作用 690
五、piRNA 与生殖/发育毒作用 690
参考文献 691
索引 693
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