本书综述了时间生物学尤其是生物钟调控分子机理方面的最新进展。包含4个主题部分：第一部分致力于阐述生物钟的分子和细胞基础；第二部分专门介绍生物钟如何控制生命过程，也就是通常术语生物钟输出通路所包含的内容；第三部分主要讨论生物钟系统对药理学的影响；第四部分专门介绍研究生物钟的系统生物学方法。
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第一部分 生物钟的分子和细胞基础
第一章 哺乳动物生物钟的分子组成 3
1.引言 3
2.生物钟的分子机制 5
2.1 转录反馈环路 5
2.2 非转录的节律 9
3.外周生物钟 9
4.哺乳动物视交叉上核是生物钟主要的同步器 11
5.温度和生物钟 15
6.结论与总结 17
参考文献 18
第二章 生物钟的表观遗传学调控 27
1.引言 27
2.表观遗传学与生物钟 29
2.1 SIRT1在生物节律调节中的作用 30
2.2 生物节律的表观遗传组的复杂性 32
3.生物钟紊乱与疾病：癌症和代谢紊乱 33
3.1 生物钟机制的突变与癌症的联系 33
3.2 癌症的时间治疗法 34
3.3 生物钟紊乱和代谢失调 35
4.结论 37
参考文献 37
第三章 哺乳动物外周生物钟振荡器 42
1.引言：外周生物钟的发现 42
2.外周生物钟的机制 43
2.1 不同组织的生物钟基因和蛋白质各有不同 44
2.2 外周组织缺乏促进网络同步化的神经肽能信号 45
3.外周生物钟的牵引 46
3.1 直接神经刺激的牵引 47
3.2 肽和激素介导的牵引 48
3.3 间接信号温度和摄食的牵引 49
3.4 视交叉上核如何避免牵引自身 50
4.外周生物钟的生理控制 51
4.1 细胞自主的生物节律生理 51
4.2 内分泌直接控制节律性生理过程 53
4.3 生物节律性生理的间接控制 54
4.4 非经典生物钟控制的节律性生理 54
5.总结 54
参考文献 55
第四章 生物钟起搏转录环路之外的细胞机制 62
1.生物钟与健康和疾病 63
1.1 为什么要有节律性？ 63
1.2 药理学相关的生物钟原理 63
2.时间药理学 65
2.1 时间药物动力学 65
2.2 时间药效学 66
2.3 时效性 66
2.4 临床意义 66
3.生物钟计时的模式和机制 67
3.1 首屈一指的视交叉上核 67
3.2 确定研究的抽象水平 68
3.3 哺乳动物最新的生物钟计时模型：转录反馈 68
3.4 捉摸不定的生物钟调节机制 69
4.信号转导通路及代谢 76
4.1 第二信使通路 76
4.2 磷酸化以及其他的翻译后修饰 76
4.3 蛋白酶体的降解 79
4.4 蛋白质稳定性/活性的节律调节 79
4.5 代谢的相互作用 80
5.视交叉上核特异的计时机制 82
5.1 视交叉上核的生理机能 82
5.2 视交叉上核的第二信使信号 83
5.3 视交叉上核定时和第二信使的相互作用 85
5.4 视交叉上核中日常旁分泌正反馈的偶联 86
5.5 在具体情形下的视交叉上核信号 88
6.结语 88
参考文献 89
第五章 大脑中的生物钟：每日振荡的神经元、神经胶质和神经网络 97
1.视交叉上核神经元 97
1.1 视交叉上核中神经元-神经元间的信号传递 100
2.生物钟系统的神经胶质细胞 106
2.1 神经元到神经胶质的信号传递 107
2.2 神经胶质到神经元的信号传递 108
3.常见药物及其对生物节律性信号传递的影响 108
参考文献 109
第二部分 生理和行为的生物钟调控控制
第六章 生物钟与代谢 119
1.引言 119
2.生物钟、新陈代谢和疾病 120
2.1 代谢过程的节律性 120
2.2 整合生物钟和代谢过程的视交叉上核环路 121
2.3 外周振荡器和生物钟对代谢转录网络的调节 123
3.生物钟紊乱和疾病 124
3.1 生物钟突变小鼠的代谢表型 124
3.2 人类生物钟基因的多态性及相关代谢表型 126
3.3 人类生物钟紊乱的影响 127
4.生物钟和营养感应 128
4.1 食物组成和进食时间的影响 128
4.2 生物钟控制NAD+的生物合成和Sirtuin/PARP的活性 129
4.3 氧化还原反应在生物钟中的作用 130
4.4 生物钟和核激素受体通路之间的联系 131
4.5 生物钟控制代谢肽激素 132
5.动物和人类生物钟的研究 132
5.1 实验设计中生物钟和环境光的重要性 132
5.2 生物钟在临床中的应用 133
6.结论 134
参考文献 134
第七章 生物钟对睡眠的调控 146
1.引言 146
2.睡眠的稳态调节 147
3.睡眠的生物钟调节 149
3.1 生物钟基因与睡眠 151
3.2 睡眠剥夺后的生物钟基因表达 156
3.3 生物钟相关基因 157
3.4 生物钟基因在睡眠调节中的复杂作用 158
4.光照对睡眠的调控 158
4.1 视黑蛋白在睡眠调节中的作用 158
5.褪黑激素对睡眠的作用 159
6.社交信号对睡眠的调控 160
7.实际应用 162
7.1 睡眠与心理健康 162
7.2 行为测试 163
8.总结 163
参考文献 164
第八章 生物钟对激素水平的调控 171
1.引言 173
2.视交叉上核输出 174
3.皮质醇和皮质酮的昼夜节律 175
4.褪黑激素的昼夜节律 178
5.黄体生成激素释放的昼夜节律 183
6.血浆甲状腺激素浓度的昼夜节律 185
7.血糖和糖调节激素的昼夜节律 187
8.血浆中脂肪因子的昼夜节律 191
9.未来展望 195
参考文献 195
第九章 生物钟与情绪相关的行为 210
1.生物钟调节情绪障碍的证据 210
2.生物钟基因和情绪障碍 211
3.情绪障碍与生物钟在代谢中的联系 215
4.通过改变生物钟周期治疗情绪障碍 216
参考文献 218
第三部分 时间药理学和时间治疗法
第十章 生物钟与药理学 225
1.引言 225
2.哺乳动物生物钟系统的分子解析 226
3.药代动力学的生物钟调节 227
3.1 吸收 227
3.2 分布 228
3.3 代谢 229
3.4 排泄 230
4.药效动力学的生物钟调节 230
4.1 生物钟及神经药理学 230
4.2 代谢性疾病中的生物钟 232
4.3 衰老、生物钟及药理学 233
5.结论 233
参考文献 233
第十一章 癌症时间治疗法：实验、理论和临床应用 241
1.研究背景 241
2.基于生物钟的癌症治疗 242
2.1 排毒的生物钟控制 243
2.2 细胞周期的生物钟控制 243
2.3 生物钟基因与癌症 245
3.癌症时间治疗中的临床选择 245
4.时间耐受性和时间疗效之间的相互作用 247
4.1 实验研究 247
4.2 临床研究 248
5.迈向个性化癌症时间治疗 251
5.1 时间治疗方案的数学模拟 252
5.2 癌症患者的生物钟计时系统的评估 255
6.结论与展望 257
参考文献 258
第十二章 生物钟作为潜在治疗药物的药理学调制作用
——基因毒性与抗癌治疗 266
1.哺乳动物的分子生物钟 266
2.生物钟蛋白作为DNA损伤（基因毒性应激）反应的调节剂 268
2.1 生物钟在细胞周期和检查点控制中的作用 269
2.2 生物钟对DNA修复的控制 270
2.3 生物钟与衰老 272
3.通过高通量化学筛选寻找调节生物钟的药物 273
3.1 影响培养细胞中生物钟参数的小分子化合物 274
3.2 筛选影响CLOCK/BMAL1转录复合物功能的小分子化合物 275
4.结语 278
参考文献 278
第十三章 光与人类生物钟 284
1.引言 284
1.1 不同名字的生物钟 285
1.2 授时因子 286
1.3 输入反馈环路：计时因子 287
2.人类生物钟的牵引 288
2.1 生物钟的内在周期 288
2.2 社会授时因子 289
2.3 持续的条件与牵引条件的比较 290
2.4 牵引的相位：时型 291
2.5 光是人类生物钟的授时因子 293
2.6 社会时差概念 296
3.结束语 297
参考文献 298
第四部分 生物钟系统生物学
第十四章 时间生物学的数学建模 305
1.引言 305
2.负反馈延迟引起的振荡 307
3.通过同步和牵引实现精准度 309
4.时间治疗法的建模研究 314
5.讨论 315
参考文献 321
第十五章 转录抑制和延迟在哺乳动物生物钟的作用 326
1.哺乳动物生物钟 326
2.生物钟转录网络的鉴定 327
2.1 基于三个生物钟控制元件的转录网络 327
2.2 E/E′-box介导的基因调控的重要性 330
3.哺乳动物生物钟的最小环路 332
3.1 两个延迟的负反馈回路 332
3.2 生物钟控制元件重要性的遗传证据 334
3.3 通过生物钟控制元件的组合产生各种的相位 335
4.翻译后调控—另一层面上的延迟还是另一个振荡器？ 336
4.1 PER的磷酸化 336
4.2 生物钟振荡器中CRY稳定性的控制 337
4.3 哺乳动物生物钟的翻译后振荡 337
参考文献 338
第十六章 生物钟系统的全基因组分析 343
1.引言 343
2.生物钟调控的基因组水平分析 344
2.1 染色质免疫沉淀 344
2.2 基于ChIP-芯片和ChIP-测序的全基因组分析转录因子结合 345
3.生物节律转录组学 347
4.干扰组学和操控生物钟运转 348
5.转录之外的研究 349
参考文献 349
第十七章 蛋白质组学在生物钟生物学中的应用 352
1.引言 352
2.表达蛋白质组学 353
2.1 大脑和眼睛的蛋白质组 354
2.2 外周器官的蛋白质组 356
2.3 表达蛋白质组学的最新进展 357
3.互作蛋白质组学 358
4.生物钟生物学中的翻译后修饰 361
5.应用于代谢组学中的质谱技术 362
6.蛋白质组学在生物钟生物学应用的展望 362
参考文献 364
索引 369
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