铁死亡是近年来发现的一种铁依赖的新型细胞死亡方式，其特征是脂质过氧化物和活性氧簇的过量蓄积，已成为生命医学领域的十大国际前沿热点。大量研究表明，铁死亡不仅在重大疾病的发生发展过程中发挥重要作用，而且在不同的疾病背景下扮演不同角色。本书汇聚了铁死亡领域的众多专家学者，系统论述了该领域经典研究成果和最新研究进展。本书分为五篇，分别为铁死亡概念及基本理论、铁死亡生物学调控、铁死亡关键因子、铁死亡与疾病诊治，以及铁死亡研究方法及模型，具有系统性、科学性和前瞻性。
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第一篇 铁死亡概念及基本理论
第1章 铁死亡的发现与研究发展 3
1.1 细胞死亡是重要的生命现象 3
1.2 铁死亡的发现历程 5
1.3 铁死亡的研究进展 6
1.3.1 铁死亡调控机制主要进展 6
1.3.2 铁死亡临床意义主要进展 9
参考文献 10
第2章 铁死亡基本特征 12
2.1 铁死亡的发生条件 13
2.1.1 铁死亡发生需要铁离子的存在 13
2.1.2 铁死亡发生依赖于脂质过氧化 14
2.2 众多细胞器参与铁死亡过程 15
2.2.1 细胞中膜结构的改变 16
2.2.2 铁死亡过程中含膜细胞器的变化和作用 21
2.3 铁死亡细胞内分子变化 25
2.3.1 细胞内活性氧的产生 25
2.3.2 铁死亡引起的其他分子的改变 25
2.4 铁死亡与其他形式细胞死亡的区别及联系 26
2.4.1 细胞凋亡 26
2.4.2 细胞坏死 27
2.4.3 细胞自噬 27
2.4.4 铁死亡与细胞凋亡、坏死、自噬的区别 27
2.5 铁死亡造成的后果 30
参考文献 32
第3章 铁死亡激活剂 42
3.1 引言 42
3.2 铁代谢相关激活剂 43
3.2.1 小分子化合物 43
3.2.2 纳米颗粒 48
3.3 谷胱甘肽代谢相关激活剂 51
3.3.1 GSH调节剂 51
3.3.2 核因子E2相关因子2拮抗剂 54
3.3.3 Nrf2相关通路调控剂BAY11-7085 55
3.4 氨基酸代谢调控剂 55
3.4.1 Xc–系统抑制剂 55
3.4.2 Xc–系统负向调节剂 58
3.5 脂质过氧化途径相关激活剂 58
3.5.1 GPx4抑制剂 59
3.5.2 多不饱和脂肪酸 62
3.6 其他激活剂 63
3.6.1 线粒体复合物I抑制剂BAY87-2243 63
3.6.2 不依赖caspase-3和caspase-7的致死化合物家族 63
3.7 总结与展望 63
参考文献 64
第二篇 铁死亡生物学调控
第4章 铁死亡抑制剂 73
4.1 引言 73
4.2 调节氧化应激相关抑制剂 76
4.2.1 靶点GPx4 76
4.2.2 xCT系统 78
4.2.3 辅酶Q10系统 80
4.2.4 NADPH氧化酶途径 81
4.3 抗糖脂过氧化相关抑制剂 82
4.3.1 脂质过氧化途径 82
4.3.2 糖酵解途径 87
4.3.3 磷酸戊糖途径 87
4.4 铁元素调控相关抑制剂 88
4.4.1 铁离子螯合剂 88
4.4.2 环吡酮 90
4.5 其他途径抑制剂 90
4.5.1 线粒体功能调节 90
4.5.2 溶酶体功能调节 92
4.6 天然产物 92
4.6.1 黄酮类 92
4.6.2 多酚类 93
4.7 萜类 94
4.8 总结与展望 94
参考文献 95
第5章 铁代谢与铁死亡 104
5.1 机体铁代谢稳态调控 105
5.2 机体铁动态平衡的分子调控 106
5.2.1 铁的吸收 106
5.2.2 铁的转运 106
5.2.3 铁外排 107
5.2.4 铁储存 107
5.2.5 铁代谢基因表达调控 108
5.3 机体铁稳态失衡与疾病 109
5.3.1 肠胃外过量铁摄入所致铁超载：获得性（“医源性”）铁过载 110
5.3.2 肠内铁过多吸收所致铁过载：铁调素缺乏相关 110
5.3.3 遗传缺陷引起的细胞铁过度释放的铁过载疾病：铁外排蛋白相关疾病 112
5.3.4 遗传性铁代谢基因异常所致伴贫血的铁过载 112
5.4 铁代谢稳态调控与铁死亡 114
5.4.1 铁死亡 114
5.4.2 铁死亡的分子调控网络 114
5.4.3 铁死亡是铁过载诱发机体组织损伤和疾病的重要机制 116
5.4.4 铁代谢相关的蛋白参与铁死亡调控网络 117
5.5 潜在的铁死亡抑制剂—铁螯合剂的应用 120
5.5.1 祛铁铵 121
5.5.2 祛铁酮 121
5.5.3 地拉罗司 121
5.5.4 左丙亚胺 121
5.5.5 CN128 122
5.5.6 其他祛铁剂 122
5.5.7 铁螯合剂在神经退行性疾病中的应用 122
5.6 总结与展望 123
参考文献 123
第6章 谷胱甘肽代谢与铁死亡 133
6.1 谷胱甘肽的生理功能及代谢 134
6.1.1 谷胱甘肽的结构与理化性质 134
6.1.2 谷胱甘肽的来源 134
6.1.3 谷胱甘肽的代谢及去向 136
6.2 谷胱甘肽与铁死亡的关系 139
6.2.1 谷胱甘肽与铁死亡的研究历史 139
6.2.2 谷胱甘肽抑制铁死亡的分子机制 140
6.2.3 基于谷胱甘肽的铁死亡调控性分子或药物 141
6.3 谷胱甘肽代谢调控铁死亡相关疾病 142
6.3.1 谷胱甘肽代谢调控肿瘤铁死亡敏感性 142
6.3.2 谷胱甘肽代谢通过调控铁死亡调节缺血再灌注损伤 143
6.3.3 谷胱甘肽代谢通过调控铁死亡调节脑卒中 143
6.3.4 谷胱甘肽代谢调节其他铁死亡相关疾病 144
参考文献 144
第7章 脂质过氧化与铁死亡 147
7.1 脂质过氧化的化学基础 148
7.2 铁死亡的执行分子前体 149
7.3 特异性磷脂的氧化过程 151
7.3.1 磷脂的非酶促自氧化 152
7.3.2 磷脂的酶促氧化反应 152
7.4 特异性磷脂的还原过程 155
7.4.1 谷胱甘肽过氧化物酶4和谷胱甘肽 155
7.4.2 铁死亡抑制蛋白1和辅酶Q10 156
7.4.3 GTP环化水解酶1和四氢生物蝶呤 157
7.5 脂质过氧化物的检测 158
7.5.1 荧光探针检测脂质过氧化物 160
7.5.2 脂质过氧化产物丙二醛、4-羟基壬烯醛的检测方法 163
7.5.3 LC/MS技术在氧化脂质组学中的应用 166
7.6 脂质过氧化的抑制 167
7.6.1 铁螯合 167
7.6.2 铁代谢调控 168
7.6.3 自由基捕获抗氧化剂 168
7.6.4 脂氧合酶/P450氧化还原酶抑制剂 169
7.6.5 氘代磷脂 172
7.6.6 长链脂酰辅酶A合成酶4抑制剂 172
7.6.7 鲨烯 173
7.6.8 诱导性一氧化氮合酶 173
7.7 脂质重塑与铁死亡 173
7.7.1 磷脂酶介导的磷脂重塑 173
7.7.2 E3泛素-蛋白连接酶MDM2/MDMX与脂质重塑 174
7.7.3 能量压力 175
7.8 脂质过氧化与疾病防治 176
7.8.1 诱发铁死亡治疗疾病 176
7.8.2 抑制铁死亡治疗疾病 176
7.9 总结与展望 177
参考文献 178
第8章 氧化应激与铁死亡 185
8.1 引言 186
8.2 氧化应激 186
8.2.1 ROS的来源 186
8.2.2 ROS的清除系统 188
8.3 铁死亡的关键特征 189
8.4 ROS产生及铁死亡过程中铁的作用与调控 191
8.5 氧化应激是铁死亡发生的重要机制 192
8.5.1 脂质过氧化与铁死亡 192
8.5.2 内源性抗氧化系统与铁死亡 194
8.5.3 外源性抗氧化剂与铁死亡 195
8.6 总结与展望 196
参考文献 196
第9章 硒与铁死亡 203
9.1 硒元素存在形式与分布 203
9.2 硒元素体内代谢及调节 204
9.2.1 饮食形式的初始代谢 205
9.2.2 细胞中的硒代谢 206
9.2.3 硒代谢的调节 207
9.3 硒蛋白的分类及生物学效应 208
9.3.1 谷胱甘肽过氧化物酶家族 209
9.3.2 硫氧还蛋白还原酶 210
9.3.3 其他 211
9.4 硒蛋白与铁死亡 211
9.4.1 硒蛋白生物合成及重要性 212
9.4.2 硒蛋白与脂质过氧化 213
9.4.3 硒蛋白调控铁死亡 214
9.5 铁死亡相关疾病中的硒治疗 217
9.5.1 基于转录水平硒治疗 217
9.5.2 转录后水平相关硒治疗 218
9.5.3 翻译后水平硒治疗 219
9.6 总结与展望 220
参考文献 221
第10章 氨基酸代谢与铁死亡 228
10.1 半胱氨酸与铁死亡 230
10.1.1 半胱氨酸的生理功能 230
10.1.2 半胱氨酸缺乏诱导细胞的铁死亡 234
10.2 甲硫氨酸与铁死亡 237
10.2.1 甲硫氨酸的生理功能 237
10.2.2 甲硫氨酸代谢与铁死亡 239
10.3 硒代半胱氨酸与铁死亡 241
10.3.1 硒代半胱氨酸的生理功能 241
10.3.2 硒代半胱氨酸与铁死亡 242
10.4 谷氨酰胺与铁死亡 243
10.4.1 谷氨酰胺的生理功能 243
10.4.2 谷氨酰胺与铁死亡 247
10.5 谷氨酸与铁死亡 249
10.5.1 谷氨酸的生理功能 249
10.5.2 谷氨酸的转运、代谢及去路 250
10.5.3 谷氨酸与铁死亡 252
10.6 其他氨基酸代谢与铁死亡 253
10.7 总结与展望 253
参考文献 255
第11章 辅酶Q10与NADPH在铁死亡中的作用 261
11.1 辅酶Q10的生理功能 261
11.1.1 辅酶Q10的结构与功能 262
11.1.2 辅酶Q10的生理功能 263
11.1.3 辅酶Q10体内分布代谢情况 265
11.1.4 辅酶Q10相关铁死亡的调节机制 266
11.2 辅酶Q10与铁死亡相关疾病 269
11.3 辅酶Q10相关铁死亡治疗 271
11.4 还原型辅酶ⅡNADPH与铁死亡 271
11.4.1 NADPH的生理功能 271
11.4.2 NADPH的来源 272
11.4.3 NADPH与铁死亡 273
参考文献 274
第12章 细胞自噬与铁死亡 277
12.1 细胞自噬 277
12.1.1 细胞自噬的分类 277
12.1.2 自噬调控的分子机制 278
12.2 细胞自噬与铁死亡的关系 280
12.2.1 自噬依赖性铁死亡 281
12.2.2 细胞自噬与铁死亡信号通路的交互调控 284
12.2.3 细胞自噬与铁死亡在 ROS产生、内质网应激及线粒体紊乱中的关系 287
12.3 细胞自噬、铁死亡与疾病的发生 288
12.3.1 自噬依赖性铁死亡与疾病 288
12.4 总结与展望 292
参考文献 292
第13章 内质网应激与铁死亡 297
13.1 铁死亡分子机制及潜在生物学指标 297
13.2 ERS经典信号通路简介 299
13.3 ERS调控铁死亡的分子机制 301
13.3.1 ERS概述 301
13.3.2 ERS与铁死亡发生途径 301
13.4 ERS相关信号通路与铁死亡 303
13.4.1 UPR与铁死亡 303
13.4.2 EOR与铁死亡 305
13.4.3 固醇调节级联反应与铁死亡 306
13.5 caspase-12激活与铁死亡 307
13.5.1 caspase-12概述 307
13.5.2 caspase-12激活方式与铁死亡 308
13.6 钙稳态与铁死亡 310
13.6.1 ER钙稳态重要性 310
13.6.2 激活中性蛋白酶与铁死亡 311
13.7 ERS与铁死亡相关疾病 312
13.7.1 神经系统疾病 312
13.7.2 肿瘤相关性疾病 314
13.7.3 脂质代谢相关性疾病 314
13.8 总结与展望 315
参考文献 316
第14章 细胞器与铁死亡 321
14.1 线粒体与铁死亡 322
14.1.1 线粒体膜和铁死亡 322
14.1.2 线粒体能量代谢和铁死亡 323
14.1.3 线粒体铁代谢与铁死亡 325
14.1.4 线粒体 DNA与铁死亡 327
14.2 溶酶体与铁死亡 328
14.2.1 溶酶体简介 328
14.2.2 溶酶体与铁死亡 328
14.3 内质网与铁死亡 329
14.3.1 内质网简介 329
14.3.2 内质网与铁死亡 329
14.4 过氧化物酶体与铁死亡 329
14.4.1 过氧化物酶体简介 329
14.4.2 过氧化物酶体与铁死亡 330
14.5 总结与展望 330
参考文献 331
第15章 脂代谢与铁死亡 334
15.1 脂质 335
15.1.1 细胞膜中脂质的组成和功能 335
15.1.2 脂质过氧化的作用 335
15.2 脂质与铁死亡 337
15.2.1 脂质和脂代谢在铁死亡中的作用 338
15.2.2 铁死亡的细胞脂质特征 338
15.2.3 其他脂质在铁死亡中的作用 340
15.3 细胞对参与铁死亡过程的脂质的主要调控方式 341
15.3.1 参与铁死亡的脂质的合成通路 341
15.3.2 通过调控脂质代谢而影响铁死亡的主要细胞器 344
15.4 细胞修复脂质损伤的主要方式 346
15.4.1 酶促反应介导的脂质过氧化物清除 346
15.4.2 NAD(P)H-二氢泛醌通路介导的脂质过氧化物清除 347
15.4.3 Nrf2-ARE氧化还原系统 347
15.4.4 脂溶性抗氧化剂介导的脂质过氧化物清除 348
15.5 脂质代谢、铁死亡与细胞命运调控 350
15.5.1 肿瘤形成与耐药性的获得 350
15.5.2 细胞分化与衰老 350
15.5.3 病理条件 351
15.5.4 判断组织或细胞对铁死亡的敏感性 351
15.6 总结与展望 351
参考文献 352
第16章 铁死亡与表观遗传学调控 358
16.1 表观遗传学的类别及其意义 359
16.1.1 DNA的甲基化调节 359
16.1.2 组蛋白修饰 362
16.1.3 染色质重塑 363
16.1.4 非编码RNA 364
16.2 铁死亡中的表观遗传学调节 366
16.2.1 淋巴细胞特异性解旋酶对铁死亡的表观遗传学抑制 366
16.2.2 去泛素化酶可以促进铁死亡的发生 366
16.2.3 BRD4与铁死亡的表观遗传学调控 367
16.2.4 组蛋白去甲基化酶KDM3B与铁死亡表观遗传学调控 367
16.2.5 硒元素与铁死亡的表观遗传学调控 368
16.2.6 miRNA与铁死亡 368
16.2.7 lncRNA、circRNA与铁死亡 372
16.2.8 生物信息学发现的铁死亡表观遗传学调控 373
16.3 总结与展望 374
参考文献 374
第三篇 铁死亡关键因子
第17章 GPx4与铁死亡 383
17.1 GPx4的基本介绍 383
17.1.1 GPx分类 383
17.1.2 GPx4结构特征 384
17.1.3 GPx4酶生物学功能 385
17.1.4 GPx4的亚细胞分布 386
17.2 GPx4与铁死亡 387
17.3 GPx4的生理学功能 388
17.3.1 GPx4对动物体的影响 388
17.3.2 GPx4对组织和细胞的生理影响 388
17.4 GPx4与相关疾病 390
17.4.1 GPx4与癌症 390
17.4.2 GPx4与其他疾病 391
17.5 GPx4药物研发现状 393
17.6 总结与展望 394
参考文献 395
第18章 Xc–系统与铁死亡 400
18.1 Xc–系统的结构和生物学功能 401
18.1.1 Xc–系统的结构 401
18.1.2 Xc–系统的胱氨酸转运功能 402
18.2 Xc–系统与铁死亡 403
18.3 Xc–系统与肿瘤 404
18.3.1 Xc–系统与肿瘤的发生发展 404
18.3.2 Xc–系统与肿瘤治疗 404
18.4 X–c系统与其他疾病 406
18.4.1 SLC7A11与神经系统疾病 406
18.4.2 SLC7A11在免疫与炎症中的作用 407
18.5 SLC7A11的表达调控 407
18.5.1 mRNA水平的调控 408
18.5.2 蛋白质水平的调控 409
18.6 总结与展望 409
参考文献 410
第19章 ACSLs与铁死亡 415
19.1 ACSL家族简介 416
19.2 ACSL4的生理功能 417
19.2.1 ACSL4对二十碳四烯酸的调控作用 417
19.2.2 ACSL4缺失对生理功能的影响 419
19.3 ACSL4在肿瘤中异常表达 419
19.4 ACSL4促进铁死亡 421
19.4.1 ACSL4促进肿瘤细胞发生铁死亡 421
19.4.2 其他ACSL家族成员和铁死亡 423
19.4.3 ACSL4是肿瘤细胞发生铁死亡敏感性的生物标志物 423
19.4.4 ACSL4导致的铁死亡和对实体组织疾病的影响 424
19.5 总结与展望 425
参考文献 426
第20章 FSP1与铁死亡 431
20.1 FSP1介绍 432
20.1.1 FSP1编码基因AIFM2的定位与结构 432
20.1.2 FSP1的功能 434
20.2 FSP1与铁死亡 436
参考文献 439
第21章 ALOX与铁死亡 441
21.1 引言 441
21.2 ALOX的类型、结构和生物学功能 443
21.2.1 ALOX的类型 443
21.2.2 ALOX的结构 445
21.2.3 ALOX的生物学功能 445
21.3 ALOX调控铁死亡在疾病中的作用 448
21.3.1 ALOX与神经系统疾病 449
21.3.2 ALOX与代谢性疾病 449
21.3.3 ALOX与呼吸系统疾病 450
21.3.4 ALOX与癌症 451
21.3.5 ALOX与其他疾病 452
21.4 基于ALOX影响铁死亡在疾病治疗药物中的研究进展 452
21.4.1 齐留通 453
21.4.2 ML351 454
21.4.3 黄芩素 454
21.4.4 去甲二氢愈创木酸 455
21.4.5 N-乙酰半胱氨酸 455
21.4.6 PD146176 455
21.5 总结与展望 456
参考文献 456
第22章 Nrf2与铁死亡 461
22.1 Nrf2简介及其调控机制 462
22.1.1 Nrf2简介 462
22.1.2 Nrf2的多重调控机制 463
22.2 Nrf2在调控铁代谢中的作用 466
22.2.1 铁代谢 466
22.2.2 Nrf2调节血红素生物合成与分解代谢 466
22.2.3 Nrf2调节非血红素相关的铁代谢 469
22.3 Nrf2在脂质过氧化与铁死亡中的作用 470
22.3.1 铁死亡与脂质过氧化 470
22.3.2 Nrf2在铁死亡与脂质过氧化中的作用 472
22.4 Nrf2通过铁死亡靶向治疗脑疾病 474
22.4.1 脑铁代谢 474
22.4.2 Nrf2与脑铁代谢 474
22.5 Nrf2在肿瘤铁死亡中的“双刃剑”作用 477
22.5.1 抑制Nrf2以促进肿瘤铁死亡 478
22.5.2 激活Nrf2诱导肿瘤铁死亡 479
22.6 总结与展望 480
参考文献 481
第23章 p53与铁死亡 490
23.1 铁死亡及其调控机制 490
23.1.1 铁死亡的概念 490
23.1.2 铁死亡的调控机制 491
23.2 p53的结构与生理功能 493
23.2.1 p53的分子结构 493
23.2.2 p53的生理功能 494
23.3 p53与细胞死亡 494
23.3.1 p53与细胞凋亡 494
23.3.2 p53与程序性坏死 495
23.3.3 p53与自噬性细胞死亡 495
23.4 p53与铁死亡的关系 496
23.4.1 p53通过下调SLC7A11转录促进铁死亡 496
23.4.2 p53通过上调GLS2转录促进铁死亡 497
23.4.3 p53通过上调PTGS2促进铁死亡 498
23.4.4 p53通过调控SAT1转录促进铁死亡 499
23.4.5 p53受SOCS1调控促进铁死亡 499
23.4.6 p53通过促进DPP4入核抑制铁死亡 500
23.4.7 p53通过p53-p21轴抑制铁死亡 501
参考文献 501
第24章 铁蛋白与铁死亡 506
24.1 引言 506
24.2 铁蛋白的概述 507
24.2.1 铁蛋白结构 508
24.2.2 铁的矿化与储存 508
24.2.3 铁的循环利用与释放 509
24.2.4 铁蛋白的调控机制 509
24.3 生理、病理条件下铁蛋白与铁死亡 512
24.3.1 铁蛋白、铁死亡与肿瘤 512
24.3.2 铁蛋白、铁死亡与神经退行性疾病 519
24.3.3 铁蛋白、铁死亡与肝脏疾病 520
24.3.4 铁蛋白、铁死亡与其他生理病理过程 521
24.4 总结与展望 523
参考文献 523
第25章 TF/TfR1与铁死亡 533
25.1 引言 534
25.2 转铁蛋白 535
25.2.1 转铁蛋白的结构 535
25.2.2 转铁蛋白与金属的结合 536
25.2.3 转铁蛋白释放铁 536
25.2.4 转铁蛋白的来源 537
25.2.5 转铁蛋白的代谢调控 537
25.3 转铁蛋白水平的改变在临床上与多种疾病相关 537
25.3.1 先天性的低转铁蛋白血症 537
25.3.2 肝纤维化肝损伤 539
25.3.3 肥胖 539
25.3.4 神经退行性疾病 539
25.3.5 动脉粥样硬化 540
25.3.6 缺血性脑卒中 541
25.4 现有的转铁蛋白小鼠模型 541
25.4.1 Hpx小鼠 541
25.4.2 转铁蛋白N-lobe和C-lobe全身敲除小鼠 542
25.4.3 组织条件性转铁蛋白敲除小鼠模型 542
25.5 转铁蛋白的功能 542
25.5.1 转铁蛋白转运铁维持铁代谢平衡 542
25.5.2 转铁蛋白转运铁至骨髓供造血利用 543
25.5.3 不依赖于转铁的其他功能 543
25.6 肝脏来源的转铁蛋白在铁死亡中的作用 543
25.6.1 TF-LKO对高铁膳食诱导的肝损伤更易感 543
25.6.2 铁死亡抑制剂能够减轻TF-LKO小鼠的肝损伤 544
25.7 转铁蛋白受体 544
25.7.1 TfR1的结构及基本特性 544
25.7.2 TfR1和TF的结合 545
25.7.3 TfR1表达的调控机制 545
25.7.4 TfR1在人体组织的表达及其重要生理意义 546
25.7.5 TfR1缺失的动物模型 546
25.8 TfR1和肿瘤 548
25.8.1 TfR1相关肿瘤 548
25.8.2 TfR1影响癌症的相关机制 549
25.8.3 靶向TfR1治疗癌症 550
25.9 TfR1和铁死亡 550
25.10 总结与展望 551
参考文献 552
第26章 SLC39A14与铁死亡 560
26.1 引言 560
26.2 血浆铁的形式 561
26.2.1 转铁蛋白结合铁 561
26.2.2 非转铁蛋白结合铁 561
26.2.3 潜在的NTBI转运蛋白 561
26.3 SLC39A14的发现与功能 562
26.3.1 SLC39A14的结构 562
26.3.2 SLC39A14具有转运锌离子的功能 563
26.3.3 SLC39A14具有转运锰离子的功能 563
26.3.4 SLC39A14具有转运铁离子的功能 563
26.3.5 SLC39A14具有转运其他离子的功能 563
26.3.6 SLC39A14的表达调控 564
26.4 SLC39A14研究模型动物 564
26.4.1 Slc39a14全身敲除小鼠 564
26.4.2 Slc39a14组织条件性敲除小鼠 565
26.4.3 Slc39a14突变斑马鱼模型 565
26.5 SLC39A14与相关疾病 565
26.5.1 神经退行性疾病帕金森病类似症 565
26.5.2 高锰血症 566
26.5.3 恶病质 566
26.5.4 肿瘤 566
26.5.5 肝损伤 567
26.5.6 糖脂代谢异常 568
26.5.7 炎症 568
26.6 SLC39A14与铁死亡 569
26.6.1 肝脏的Slc39a14发挥重要的转运铁离子的功能 569
26.6.2 Slc39a14转运铁离子促发肝细胞铁死亡 570
26.6.3 Slc39a14转运铁离子诱发铁死亡介导的肝纤维化损伤 570
26.7 总结与展望 571
参考文献 571
第四篇 铁死亡与疾病诊治
第27章 铁死亡与心血管疾病 577
27.1 概要 577
27.2 心血管氧化与抗氧化系统 578
27.2.1 心血管氧化系统 578
27.2.2 心血管抗氧化系统 581
27.3 心血管铁稳态代谢的维持与调控 582
27.3.1 心肌细胞铁代谢的稳态与调控 582
27.3.2 血管铁稳态代谢的维持与调控 583
27.4 线粒体铁代谢与心脏功能 584
27.4.1 线粒体铁的吸收与储存 584
27.4.2 线粒体铁外排障碍与心脏功能 584
27.4.3 线粒体血红素代谢与心脏功能 585
27.5 氧化应激与心血管疾病 585
27.5.1 氧化应激与缺血性心脏病 586
27.5.2 氧化应激与心力衰竭 586
27.5.3 氧化应激与高血压 587
27.5.4 氧化应激与肺动脉高压 587
27.5.5 氧化应激与动脉粥样硬化 588
27.5.6 氧化应激与其他心血管疾病 588
27.6 铁过载与心血管疾病 590
27.6.1 遗传性血色病与心血管疾病 590
27.6.2 弗里德赖希共济失调及线粒体铁过载与心力衰竭 590
27.6.3 继发性铁过载与心血管疾病 591
27.6.4 膳食铁摄入与心血管疾病 592
27.6.5 祛铁治疗可有效防控心血管疾病 592
27.7 铁死亡在心血管疾病中的作用 593
27.7.1 新型细胞死亡方式——铁死亡 593
27.7.2 铁死亡在心血管疾病中的发现历程 594
27.7.3 靶向铁死亡是心血管疾病防治的重要策略 595
27.8 总结与展望 598
参考文献 598
第28章 铁死亡与肿瘤 607
28.1 铁死亡与肝癌 608
28.1.1 肝细胞肝癌现状 608
28.1.2 肝癌靶向药物索拉非尼与铁死亡 608
28.1.3 脂质过氧化相关基因与索拉非尼诱导肝癌铁死亡的研究进展 609
28.1.4 铁代谢相关基因与索拉非尼诱导的肝癌铁死亡 614
28.1.5 环状RNA与索拉非尼诱导的肝癌铁死亡 615
28.2 铁死亡与乳腺癌 616
28.2.1 乳腺癌 616
28.2.2 乳腺癌中的铁死亡调节因子 616
28.2.3 不同类型乳腺癌对铁死亡敏感性差异 621
28.2.4 诱导铁死亡与乳腺癌治疗 622
28.3 铁死亡与肿瘤治疗 624
28.3.1 诱导铁死亡治疗肿瘤 624
28.3.2 诱导铁死亡逆转肿瘤耐药 627
28.3.3 铁死亡与肿瘤转移 629
28.4 铁死亡与肿瘤免疫 630
28.4.1 细胞死亡与免疫原性 631
28.4.2 铁死亡诱导抗肿瘤免疫反应 632
28.4.3 铁死亡调控免疫反应的机制 634
28.4.4 免疫细胞及因子对肿瘤细胞铁死亡的调控 636
28.5 总结与展望 638
参考文献 638
第29章 铁死亡与肝脏疾病 661
29.1 铁在肝脏中的代谢 662
29.1.1 铁的类型与生理功能 662
29.1.2 铁代谢的肠肝调控 663
29.2 铁死亡与肝脏疾病 664
29.2.1 铁死亡与药物性肝损伤 664
29.2.2 铁死亡与急性肝衰竭 666
29.2.3 铁死亡与自身免疫性肝病 666
29.2.4 铁死亡与酒精性肝病 666
29.2.5 铁死亡与丙型病毒性肝炎 667
29.2.6 铁死亡与非酒精性脂肪性肝病 667
29.2.7 铁死亡与遗传性血色病 669
29.2.8 铁死亡与肝纤维化 670
29.2.9 铁死亡与肝细胞癌 671
29.3 总结与展望 677
参考文献 678
第30章 铁死亡与肾脏疾病 685
30.1 铁代谢与肾脏疾病 686
30.2 脂质代谢与肾脏疾病 688
30.3 铁死亡与急性肾损伤 690
30.3.1 铁死亡与缺血再灌注诱导的急性肾损伤 690
30.3.2 铁死亡与叶酸诱导的急性肾损伤 692
30.3.3 铁死亡与化合物诱导的急性肾损伤 692
30.3.4 铁死亡与横纹肌溶解诱导的急性肾损伤 694
30.3.5 铁死亡与其他急性肾损伤 694
30.4 铁死亡与慢性肾病 694
30.5 铁死亡与多囊肾病 696
30.6 铁死亡与肾细胞癌 697
30.7 铁死亡与其他肾病 699
30.8 总结与展望 699
参考文献 701
第31章 铁死亡与神经系统疾病 707
31.1 铁死亡与阿尔茨海默病 708
31.1.1 阿尔茨海默病 708
31.1.2 铁代谢与阿尔茨海默病 708
31.1.3 阿尔茨海默病与过氧化脂质累积 713
31.1.4 阿尔茨海默病与铁死亡通路 713
31.2 铁死亡与帕金森病 714
31.2.1 帕金森病 714
31.2.2 铁代谢紊乱与帕金森病 715
31.2.3 帕金森病与过氧化脂质累积 716
31.2.4 氨基酸代谢与帕金森病 716
31.3 铁死亡与缺血性脑卒中 717
31.3.1 缺血性脑卒中 717
31.3.2 铁代谢与缺血性脑卒中 718
31.3.3 缺血性脑卒中后氨基酸代谢机制 718
31.3.4 脂质代谢与缺血性脑卒中 720
31.4 铁死亡与脑损伤 720
31.4.1 脑损伤概述 720
31.4.2 铁死亡参与脑损伤的分子机制 723
31.5 铁死亡与其他神经系统疾病 731
31.5.1 铁死亡与癫痫 731
31.5.2 铁死亡与肌萎缩侧索硬化症 732
31.6 总结与展望 734
参考文献 735
第32章 铁死亡与糖尿病 750
32.1 糖尿病 750
32.1.1 概述 750
32.1.2 糖尿病病因和发病机制 751
32.2 胰岛β细胞的新生与死亡 752
32.2.1 胰岛的结构和功能 752
32.2.2 胰岛β细胞的新生与复制 752
32.2.3 胰岛β细胞死亡方式 752
32.3 胰岛β细胞功能衰竭的原因和机制 754
32.3.1 胰岛素抵抗 754
32.3.2 葡萄糖毒性 754
32.3.3 脂毒性 755
32.3.4 氧化应激 757
32.4 铁代谢与糖尿病 761
32.4.1 铁代谢 761
32.4.2 铁与胰岛素分泌和胰岛素敏感性的关系 762
32.4.3 铁代谢紊乱与糖尿病 763
32.5 铁死亡与糖尿病 765
32.5.1 铁死亡的主要特征 766
32.5.2 铁死亡的经典调控机制 766
32.5.3 铁死亡与糖尿病 767
32.5.4 铁死亡与糖尿病肾病 769
32.5.5 铁死亡与糖尿病性心肌病 769
32.5.6 铁死亡与胰岛移植 771
32.6 总结与展望 772
参考文献 772
第33章 铁死亡与其他疾病 782
33.1 免疫系统疾病 783
33.1.1 免疫系统简介 783
33.1.2 T细胞与铁死亡 783
33.2 呼吸系统疾病 784
33.2.1 呼吸系统简介 784
33.2.2 呼吸系统疾病与铁死亡 785
33.3 淋巴造血系统疾病 787
33.3.1 淋巴造血系统简介 787
33.3.2 淋巴造血系统与铁死亡 787
33.4 生殖系统疾病 790
33.4.1 生殖系统简介 790
33.4.2 铁死亡与生殖系统疾病 791
33.5 骨骼疾病 794
33.5.1 骨的基本结构及功能 794
33.5.2 骨常见疾病 794
33.5.3 骨质疏松与铁死亡 794
33.5.4 骨髓损伤与铁死亡 795
33.6 传染病与寄生虫病 796
33.6.1 传染病简介 796
33.6.2 传染病与铁死亡 797
33.7 总结与展望 799
参考文献 799
第34章 铁死亡与炎症 803
34.1 铁死亡与炎症的关系 803
34.1.1 铁死亡促进炎症反应 804
34.1.2 炎症反应促进铁死亡 806
34.2 铁死亡与炎细胞 808
34.2.1 铁死亡与单核巨噬细胞 808
34.2.2 铁死亡与淋巴细胞 808
34.3 铁死亡与炎症相关性疾病 809
34.3.1 铁死亡与神经系统疾病 809
34.3.2 铁死亡与心血管系统疾病 810
34.3.3 铁死亡与消化系统疾病 811
34.3.4 铁死亡与免疫系统疾病 812
34.3.5 铁死亡与急性肾损伤 812
34.3.6 铁死亡与脓毒血症 813
34.4 总结与展望 813
参考文献 814
第35章 铁死亡与衰老及长寿 817
35.1 衰老简介及内在调控机制 817
35.1.1 基因组不稳定 818
35.1.2 端粒耗损 819
35.1.3 表观遗传学改变 820
35.1.4 蛋白稳态丧失 821
35.1.5 营养代谢失调 823
35.1.6 线粒体功能障碍 823
35.1.7 细胞衰老 825
35.2 衰老进程中铁负载的影响 825
35.2.1 铁代谢失衡参与并加速衰老进程 825
35.2.2 铁负载状态影响衰老的内在机制 826
35.3 衰老进程中脂质过氧化损害 828
35.3.1 自由基介导氧化应激损害促进衰老进程 828
35.3.2 氧化应激诱导脂质过氧化及糖基化促进衰老进程 829
35.4 铁死亡与衰老进程的交汇 831
35.4.1 衰老与铁死亡的联系 831
35.4.2 Nrf2介导铁死亡抗性阻断病态衰老 833
35.4.3 p53与mTOR对铁死亡及衰老的调控 834
35.5 衰老相关铁死亡药物治疗 835
35.5.1 铁死亡的铁负载特性与抗衰老治疗 835
35.5.2 铁死亡的脂质过氧化特性与抗衰老治疗 836
35.5.3 抗铁死亡与抗衰老治疗的交叠 838
35.6 总结与展望 839
参考文献 839
第36章 铁死亡与靶向药物 849
36.1 X–c系统/SLC7A11和GSH靶点 849
36.1.1 erastin及其衍生物 850
36.1.2 组蛋白去乙酰酶抑制剂 851
36.1.3 柳氮磺吡啶 852
36.1.4 索拉非尼 852
36.1.5 cyst(e)inase 852
36.1.6 其他xCT抑制剂 853
36.1.7 谷氨酸和BSO 853
36.2 GPx4靶点 854
36.2.1 氯乙酰胺类药物 854
36.2.2 硝基异唑与腈氧化物类药物 855
36.2.3 醉茄素A 855
36.2.4 FIN56 855
36.3 铁死亡其他靶点 856
36.3.1 铁代谢 856
36.3.2 脂代谢 857
36.3.3 其他代谢途径 859
36.4 铁死亡在肿瘤治疗领域的应用 860
36.4.1 铁死亡与放疗 860
36.4.2 铁死亡与免疫疗法 860
36.4.3 铁死亡与自噬 861
36.5 铁死亡抗性 861
36.5.1 抗氧化系统 861
36.5.2 代谢调控铁死亡抗性 863
36.5.3 微环境调控铁死亡抗性 864
36.5.4 其他 864
36.6 铁死亡纳米药物及药物递送系统 865
36.6.1 脂质体 865
36.6.2 高分子纳米载体 866
36.6.3 无机及杂化纳米载体 866
36.6.4 金属有机框架纳米材料 867
36.6.5 天然生物纳米载体 867
36.7 铁死亡与慢性疾病 868
36.7.1 铁死亡与神经退行性疾病 868
36.7.2 铁死亡与缺血再灌注损伤 869
36.7.3 铁死亡与心脑血管疾病 870
36.7.4 铁死亡与心肌损伤 870
36.7.5 铁死亡与肝功能障碍 870
36.7.6 铁死亡与脑出血 871
36.8 总结与展望 871
参考文献 872
第37章 中医药与铁死亡 879
37.1 青蒿素类化合物及其应用 881
37.1.1 青蒿素类化合物与肿瘤 881
37.2 葛根素及其应用 883
37.2.1 葛根素与心血管系统疾病 883
37.2.2 葛根素与阿尔茨海默病 884
37.3 荜茇酰胺及其应用 884
37.3.1 荜茇酰胺与胰腺癌 884
37.3.2 荜茇酰胺与胃癌 885
37.4 黄芩素及其应用 885
37.4.1 黄芩素与胰腺癌 885
37.4.2 黄芩素与创伤性癫痫 886
37.4.3 黄芩素与急性淋巴白血病 886
37.5 槲皮素及其应用 887
37.6 毛兰素及其应用 887
37.7 异甘草酸镁及其应用 888
37.8 榄香烯及其应用 888
37.9 异硫氰酸盐及其应用 889
37.10 脑泰方及其应用 890
37.11 丹参提取物及其应用 890
37.11.1 丹参提取物与肝脏保护作用 890
37.11.2 丹参提取物与神经系统疾病 891
37.11.3 丹参提取物与肺癌 891
37.11.4 丹参提取物与乳腺癌 891
37.12 中华猕猴桃根提取物及其应用 892
37.13 隐绿原酸及其应用 892
37.14 天麻素及其应用 893
37.15 人参皂苷及其应用 894
37.16 白果及其应用 895
37.17 黄皮酰胺及其应用 895
37.18 总结与展望 896
参考文献 898
第五篇 铁死亡研究方法及模型
第38章 铁死亡研究的细胞模型 907
38.1 细胞模型在疾病中的应用 907
38.1.1 细胞模型在神经系统疾病中的应用 907
38.1.2 细胞模型在肿瘤疾病中的应用 910
38.1.3 细胞模型在消化系统疾病中的应用 913
38.1.4 细胞模型在泌尿系统疾病中的应用 914
38.2 细胞铁死亡常用检测手段 914
38.2.1 形态学检测 915
38.2.2 生物学特征检测 915
38.2.3 免疫学和基因学水平检测 916
38.3 总结与展望 916
参考文献 916
第39章 铁死亡研究的模式动物 918
39.1 铁死亡研究相关模式动物 918
39.1.1 斑马鱼 920
39.1.2 小鼠 920
39.1.3 大鼠 923
39.1.4 非人灵长类动物 924
39.2 铁死亡研究相关动物模型制备方法 925
39.2.1 基因修饰动物模型 925
39.2.2 外科手术诱导动物模型 928
39.2.3 诱发性动物模型 929
39.2.4 移植性肿瘤动物模型 929
39.3 铁死亡研究相关疾病模型介绍 931
39.3.1 特异性铁死亡动物模型 931
39.3.2 铁死亡研究相关肿瘤模型 934
39.3.3 铁死亡研究相关神经疾病模型 936
39.3.4 组织器官缺血再灌注损伤模型与铁死亡研究 941
39.3.5 铁死亡研究相关血液病模型 944
39.3.6 铁死亡研究相关的其他疾病模型 946
参考文献 948
第40章 铁死亡检测常用技术和方法 950
40.1 形态学观察 951
40.1.1 透射电子显微镜 951
40.1.2 线粒体形态观察 952
40.2 细胞活性/毒性检测 953
40.2.1 MTT比色法 953
40.2.2 CCK-8试剂盒 954
40.2.3 LDH释放法 954
40.3 细胞或组织内铁水平检测 955
40.3.1 电感耦合等离子体质谱法 955
40.3.2 原子发射光谱/原子吸收光谱测定法 956
40.3.3 荧光重金属探针 957
40.3.4 亚铁离子荧光探针 958
40.3.5 铁测定试剂盒 958
40.3.6 Perls/Turnbull染色 959
40.4 脂质过氧化水平检测 959
40.4.1 H2DCFDA 960
40.4.2 C11-BODIPY 960
40.4.3 Liperfluo 961
40.4.4 LPO/MDA 961
40.4.5 谷胱甘肽过氧化物酶4活性检测 962
40.4.6 氧化型/还原型谷胱甘肽比值 963
40.4.7 谷氨酸/谷氨酰胺964
40.4.8 转铁蛋白受体1抗体 964
40.4.9 液相色谱-质谱联用分析 965
40.5 线粒体膜电位检测 965
40.5.1 JC-1荧光探针 965
40.5.2 TMRM/TMRE荧光探针 966
40.6 铁死亡相关基因表达水平 966
40.6.1 实时荧光定量PCR 967
40.6.2 蛋白质印迹法 967
40.7 总结与展望 968
参考文献 968
京公网安备 11010102004214号