近十年来，国内外生物技术药物无论在技术还是上市产品方面都取得了迅猛的发展。在创新生物技术药物研究开发过程中，质量控制和质量标准研究是保证其安全有效、顺利通过审评审批并成功上市的重要环节。
本书共分土、下两篇。上篇系统介绍了生物技术药物的上游研发、中试工艺、质量标准、临床前和临床研究及评价相关的共性技术问题；下篇介绍了12类生物技术药物的理化特性、生物学特性、质量控制要点和技术要求，特别增加了新产品的质量研究策略及新技术在质量控制中的应用。
样章试读
作者简介
- 王军志，男，研究员。先后于 1982 年和 1985 年获得兰州医学院医学学士学位和医学硕士学位。1988 年赴日本三重大学医学部留学，1993 年获医学博士学位。1995 年留学归国后，在中国药品生物制品检定所（2010 年 9 月更名为“中国食品药品检定研究院”，即中检院）工作至今，先后任生化室副主任、主任、副所长、副院长，现为中检院学术委员会主任委员、生物制品检定首席专家、WHO 生物制品标准化和评价合作中心主任、国家卫生计生委生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室主任。
通过主持“重大新药创制”、863 等 16 项国家级课题，突破系列技术瓶颈，建立了国际先进的生物药质量控制和安全评价关键技术体系，多项技术方法和标准被作为国家标准收录于《中华人民共和国药典》。在国家生物制品批签发、国家疫苗监管体系 WHO认证、重大突发传染病防控中均提供了关键的技术支撑，为保障公众用药安全、促进创新生物药成果转化及参与国际竞争发挥了重要作用。推动中检院于 2013 年获批成为全球第七个、发展中国家唯一的 WHO 生物制品标准化和评价合作中心，提升了我国在国际生物药标准制定方面的话语权。
先后获得国家科技进步奖二等奖 3 项，国家技术发明奖二等奖 1 项，省部级一等奖2 项、二等奖 5 项；中国药学会科学技术一等奖 2 项，中华预防医学会科学技术奖一等奖1 项。以第一作者或通讯作者发表论文 200 余篇，其中包括在 Nature、Science、NEJM、 The Lancet 等国际权威杂志发表的 SCI 论文 90 篇，总影响因子 564.3；获得发明专利授权 10 项；培养硕士、博士和博士后 40 余人。先后获得“白求恩奖章”、全国优秀科技工作者、首届全国创新争先奖等荣誉。主要学术兼职包括：WHO 生物制品标准化专家委员会（ECBS）委员、国家药典委员会生物技术专业委员会主任委员、中国药学会生物药品与质量研究专业委员会主任委员。
目录
- 目录
第一章 生物技术药物发展概况 3
第一节 生物技术药物的开发和应用 4
一、生物技术药物关键技术的发展 4
二、生物技术药物应用现状 11
第二节 国外生物技术药物研究开发现状 19
一、美国生物技术药物研究开发现状 19
二、日本、韩国生物技术制药发展现状 24
三、欧洲国家生物技术制药发展现状 26
四、古巴生物技术制药发展现状 27
第三节 我国生物技术药物研究开发现状 28
一、重组蛋白 30
二、基因工程抗体 30
三、基因治疗 33
四、干细胞、免疫细胞和组织工程 34
五、基因工程疫苗 36
六、合成多肽药物 37
七、长效蛋白类药物 38
第四节 监管科学对我国生物技术药物发展的重要意义 40
一、监管科学的定义和国际沿革 40
二、我国生物技术药物标准和质量研究基础 41
三、我国在生物技术药物质量研究方面面临的挑战 42
四、加强监管科学研究，促进生物医药产业发展 43
第二章 生物技术药物的上游及中试研究 46
第一节 重组蛋白药物的上游及中试研充 46
一、重组蛋白药物的上游研究 47
二、重组蛋白药物的中试研究 53
第二节 抗体类药物的研究 58
一、工程细胞株的构建和筛选 58
二、细胞培养工艺研究 62
三、抗体类药物纯化工艺研究 67
第三节 基因治疗药物的上游及中试研究 74
一、基因治疗药物的上游研究 74
二、基因治疗药物的中试研究 77
第四节 制剂工艺和稳定性研究及复核样品的基本要求 84
一、制剂工艺研究 85
二、稳定性研究 87
三、复核样品的基本要求 89
第三章 生物技术药物的质量控制 94
第一节 概述 95
一、生物技术药物的定义和分类 95
二、国内外生物技术药物质量控制的相关法规和技术指南 98
三、生物技术药物质量控制的主要研究内容和原则 105
第二节 生物技术药物的质量控制要点 108
一、生物学活性测定 108
二、蛋白质纯度检查 117
三、蛋白质含量测定 119
四、蛋白质药物理化性质的鉴定 121
五、糖基分析 127
大、残余杂质检测 129
七、安全性及其他检测项目 131
第三节 不同类型生物技术药物的质量控制 133
一、单克隆抗体 133
二、基因治疗药物 135
三、基因工程疫苗 136
四、聚乙二醇化蛋白药物 137
五、合成多肽类药物 139
六、细胞治疗制品 139
第四章 生物技术药物检测方法的验证 145
第一节 生物技术药物检测方法的特点和种类 145
一、生物技术药物及其检测方法的特点 145
二、生物技术药物检测方法的来源 145
三、生物技术药物的特殊检测方法 146
第二节 生物技术药物检测方法的验证要求 146
一、专属性 147
二、线性 148
三、测定范围 148
四、准确性 149
五、精密度 150
六、检测限度 150
七、定量限度 151
八、耐用性 151
九、系统适用性 152
十、生物测定的特殊性 152
第三节 生物技术药物生物学活性测定方法的验证 153
一、生物学活性测定方法验证应考虑的几个问题 153
二、采用96孔板测定生物学活性方法的验证 153
三、生物学活性测定方法验证实例 155
第四节 生物技术药物生物学理化测定方法的验证 157
一、理化测定方法验证应考虑的几个问题 157
二、理化测定方法验证实例 158
第五章 生物技术药物标准物质的研究 163
第一节 药品标准物质概述 164
一、药品标准物质的历史 164
二、生物标准品效价的表示方法 174
三、生物标准物质的分类与意义 175
第二节 生物药品标准物质的研究 179
一、药品标准物质的必备条件 179
二、生物标准物质原料的选择 180
三、生杨标准物质的分装熔封 180
第三节 基因工程药物标准物质的质量要求 182
一、原料检定 182
二、成品检定 182
三、标准品制备基本要求 183
四、协作标定 183
五、稳定性试验 190
六、thTNF国家标准品的研究实例 190
第四节 理化测定标准品和工作标准品 191
一、理化测定标准品 191
二、成品同质含量测定标准品 192
三、工作标准品的制备 193
第六章 生物技术药物生产GMP要求 196
第一节 概述 196
第二节 药品GMP的形成与发展 197
第三节 生物技术药物生产质量管理规范的基本内容 199
一、总则 200
二、质量管理 200
三、机构与人员 201
四、厂房与设施 204
五、设备 207
六、物料与产品 209
七、确认与验证 211
八、文件管理 216
九、生产管理 218
十、质量控制与质量保证 220
十一、委托生产与委托检验 227
十二、产品发运与召回 228
十三、自检 228
十四、附则 229
第四节 展望 231
第七章 生物技术药物糖基化修饰分析 233
第一节 糖基化修饰的基本概念 233
一、糖基化的分类 233
二、N-糖的合成 235
三、N-糖的命名 236
四、N-糖质量控制的意义 238
第二节 N-糖结构对单克隆抗体结构和功能的影响 239
一、N-糖结构可维持单抗的构象 239
二、N-糖结构与ADCC的关系 239
三、N-糖结构与CDC的关系 240
四、N-糖结构与单抗半衰期的关系 240
五、N-糖结构与免疫原性的关系 241
六、高唾液酸型糖型与抗炎作用之间的关系 241
第三节 糖基化分析方法及应用举例 241
一、完整糖蛋白质谱分析 243
二、糖肽水平分析 244
三、游离寡糖型分析 245
第八章 生物技术药物病毒清除灭活及其验证 251
第一节 病毒清除灭活概述 251
第二节 病毒清除灭活的方法 252
一、病毒清除灭活方法的选择及考虑 252
二、常用病毒清除灭活的方法 254
第三节 病毒清除灭活效果的验证 260
一、病毒清除灭活验证病毒的选择 261
二、病毒清除灭活效果验证试验的设计 262
三、关于病毒清除灭活验证的说明 265
四、病毒清除研究的局限性 266
五、病毒清除研究的统计学分析 267
六、病毒清除灭活方法的再验证 268
第四节 病毒检测方法及应用 268
第九章 生物技术药物的药效学研究 282
第一节 生物技术药物的药效学概述 282
一、生物技术药物的药效学特点与研究原则 282
二、生物技术药物药效学研究的国内外相关技术指南 283
第二节 生物技术药物药效学研究的主要关注点与要求 284
一、对受试品的要求 284
二、动物模型与种属的选择 285
三、给药途径的选择 294
四、给药剂量与量效关系、PK/PD关系 296
五、免疫原性对药效的影响 298
第三节 抗体生物类似药的药效学研究 299
一、体外比对研究与实例 300
二、体内比对研究与实例 302
第四节 免疫检查点抑制剂与免疫细胞治疗产品的药效学研究与挑战 303
一、免疫检查点抑制剂药效标志物的应用与发展前景 303
二、嵌合抗原受体T细胞的药效学研究与挑战 304
三、转基因动物模型在免疫检查点抑制剂与免疫细胞治疗产品药效学研究中的应用 305
第十章 生物技术药物的非临床安全性评价 311
第一节 药物非临床研究质量管理规范(GIP)简介 311
一、GLP的历史和起源 311
二、GLP的目的和适用范围 312
三、GLP的基本原则和要求 313
第二节 生物技术药物的非临床安全性评价指导原则及一般要求 313
一、生物技术药物分类和特点 313
二、生物技术药物非临床安全性评价的基本内容及要求 314
第三节 抗体类药物的非临床安全性评价 317
一、非临床安全性评价在抗体类药物研发过程中的统筹协调 317
二、抗体类药物分类、特点及非临床安全性评价关注点 318
三、抗体类药物非临床安全性评价一般原则 322
四、新型抗体类药物的非临床安全性评价策略和实例 323
五、抗体生物类似药的非临床安全性评价策略和实例 325
第四节 基冈治疗类产品非临床安全性评价 326
一、基因治疗产品分类、特点及非临床安全性评价关注点 326
二、基因治疗产品的非临床安全性评价一般原则 329
三、基因治疗产品的非临床安全性研究实例 330
第五节 细胞治疗产品的非临床安全性评价 333
一、细胞治疗产品非临床安全性评价监管 333
二、细胞治疗产品非临床安全性评价关注点 333
三、细胞治疗产品非临床安全性评价一般原则 334
四、细胞治疗产品非临床安全性评价的主要内容 336
五、细胞治疗产品非临床安全性评价研究实例分析 338
第十一章 生物技术药物的非临床药代动力学和毒代动力学研究 349
第一节 生物技术药物非临麻药代动力学研究 349
一、生物技术药物药代动力学研究的目的和意义 349
二、生物技术药物药代动力学研究的特殊性和挑战 350
三、非临床药代研究技术指导原则和其他相关指导原则 353
四、生物技术药物非临床药代研究基本原则、方法和实验设计基本要求 354
五、研究报告的内容要求 358
第二节 生物技术药物非临床毒代动力学研究 358
一、毒代动力学研究的目的和意义 358
二、生物技术药物的理化特性和代谢特点 359
三、毒代动力学的主要参数 360
四、生物技术药物毒代动力学研究方法 361
第三节 生物分析方法和技术 365
一、中国、FDA和EMA生物分析方法验证的指导原则要求和差异比较 365
二、生物分析方法和技术示例 369
第四节 生物技术药物非临床药代动力学研究评价示例 372
第十二章 生物技术药物药学资料技术评价 375
一、工程细胞的构建、鉴定和细胞库的建立、检定等研究资料 375
二、原液生产工艺研究资料 379
三、制剂研究资料 381
四、表达产物结构确证资料 381
五、产品质量分析与质量标准研究资料 383
六、试制品的制造和检定记录 386
七、制造和检定规程草案及起草说明 387
八、稳定性研究 387
九、包装材料和其他接触材料 387
十、药学申报资料常见问题 388
十一、结语 389
第十三章 治疗用生物制品非临床安全有效性资料的技术评价 390
第一节 治疗用生物制品的主要特点 390
一、质量控制特点 391
二、生物学特点 392
第二节 治疗用生物制品非临床安全有效性评价的基本考虑 392
一、评价的一般原则和主要考虑 392
二、非临床安全有效性评价的主要内容和具体考虑 396
第三节 生物类似药非临床评价的特殊考虑 400
一、关注点 400
二、非临床安全有效性评价的基本考虑 400
第十四章 生物技术药物临床研究质量控制和技术评价 403
第一节 药物GCP和临床试验质量控制 404
一、国际GCP发展和我国GCP制定 404
二、临床试验质量控制和质量保证 405
第二节 治疗性生物制品临床研究与评价 407
一、新药临床研究基本考虑 408
二、治疗用蛋白质药代动力学研究 411
三、生物类似药临床研发与评价 415
四、细胞治疗产品临床研究与评价 420
第三节 预防性生物制品临床研究与评价 425
一、新疫苗临床研究一般考虑 425
二、疫苗临床相似性研究与评价 426
下篇
第十五章 基因工程细胞因子类药物 431
第一节 白细胞介素 431
一、概述 431
二、白细胞介素-2 433
三、白细胞介素-4 440
四、白细胞介素-6 445
五、白细胞介素-11 450
六、白细胞介素-12 455
七、白细胞介素-15 460
八、白细胞介素-1受体拮抗剂 464
第二节 干扰素 467
一、概述 467
二、α干扰素 468
三、β干扰素 473
四、γ干扰素 475
五、ω干扰素 478
六、集成干扰素 480
七、聚乙二醇干扰素 483
第三节 肿瘤坏死因子 486
一、概述 486
二、肿瘤坏死因子-α 487
三、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 491
第四节 造血生长因子 493
一、粒细胞集落刺激因子 494
二、聚乙二醇粒细胞集落刺激因子 498
三、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 501
四、巨噬细胞集落刺激因子 506
五、干细胞因子 508
六、促红细胞生成素 512
七、聚乙二醇促红细胞生成素 515
八、血小板生成素 519
第五节 促生长因子 521
一、表皮生长因子 522
二、成纤维细胞生长因子 525
三、神经生长因子 530
四、睫状神经营养因子 536
五、肝再生增强因子 541
六、血管内皮生长因子 544
七、转化生长因子-β 547
八、角质细胞生长因子-1 551
九、角质细胞生长因子-2 555
第十六章 治疗用抗体 565
第一节 抗体药物概述 565
第二节 抗体药物质量研究要点 569
一、国内外法规技术指南介绍 569
二、抗体药物质量研究的共性问题 570
第三节 单克隆抗体 587
一、阿达木 588
二、英夫利昔 593
三、曲妥珠 596
四、利妥昔 599
五、西妥昔 602
六、贝伐珠单抗 604
七、巴利昔 606
八、托珠单抗 609
九、尼妥珠单抗 612
第四节 抗体偶联药物 615
一、抗体偶联药物的质量控制 615
二、Trastuzumab Emtansine 621
三、Brentuximab vedotin 626
第五节 双特异性抗体 628
一、双特异性抗体的质量控制 629
二、重组抗CD19和CD3双特异性抗体 630
第六节 抗体片段 633
一、雷珠单抗 633
第十七章 生物类似药质量评价 638
第一节 生物类似药研发概况 638
一、国外生物类似药的研发概况 639
二、国内生物类似药的研发概况 643
三、国内外生物类似药相关法规和技术指导原则 644
第二节 生物类似药质量相似性研究 648
一、生物类似药质量相似性评估理念 648
二、生物类似药质量相似性研究实例 649
第三节 FDA Tier分级方法应用案例 659
一、英夫利昔单抗生物类似药 659
二、奥玛珠单抗生物类似药 662
第十八章 融合蛋白药物 670
第一节 概述 670
一、融合蛋白药物的定义、特点及国内外发展前景 670
二、融合蛋白药物的分类 672
第二节 融合蛋白药物质量控制 675
一、融合蛋白药物相关的国内外法规技术指南 675
二、融合蛋白药物关键质量属性及质控方法介绍 676
第三节 部分已上市及临床试验阶段融合蛋白药物的质量控制研究 679
一、重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体 Fc融合蛋白 679
二、重组人细胞毒T淋巴细胞抗原-4抗体Fc融合蛋白 681
三、重组人血小板生成素拟肽 Fc融合蛋白 683
四、重组人血管内皮生长因子受体 Fc融合蛋白 685
五、重组人粒细胞集落刺激因子 Fc融合蛋白 688
六、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂类融合蛋白药物 690
七、重组人干扰素a2a-HSA融合蛋白 694
八、重组人促卵泡激素-CTP融合蛋白 696
第十九章 基因工程激素类药物与合成肽 703
第一节 基因工程蛋白质激素类药物 703
一、重组人胰岛素 703
二、重组人胰岛素类似物 710
三、重组人生长激素 715
四、聚乙二醇重组人生长激素 720
五、重组人促卵泡刺激素 726
六、重组人促黄体激素 728
七、重组人绒促性素 730
八、重组人促甲状腺激素 732
九、重组人甲状旁腺激素 734
十、重组类胰高血糖素 736
第二节 多肽激素类药物 739
一、艾塞邢肽 739
二、降钙素及其类似肽 740
三、生长抑素及类似肽 743
四、胸腺素 747
五、促性激素释放素及其类似物 751
六、缩宫素和加压素 759
第二十章 重组酶类药物 771
第一节 溶栓酶类药物概述 771
一、基因工程溶栓药物的研究状况 771
二、溶栓原理及其溶栓特异性 772
三、生物来源的溶栓药物 773
第二节 各类基因工程溶栓药物 774
一、链激酶 774
二、组织型纤溶酶原激活剂 777
三、瑞替普酶 782
四、TNK-tPA 784
五、尿激酶原 786
六、葡激酶 790
第三节 其他重组酶类 792
一、超氧化物歧化酶 792
二、重组尿酸氧化酶 795
三、聚乙二醇化尿酸氧化酶 800
四、重组精氨酸酶 804
五、葡萄糖脑苷脂酶 807
第二十一章 基因工程凝血因子类药物与人血白蛋白 819
第一节 基因工程凝血因子类药物 819
一、重组激活的人凝血因子Ⅶ 819
二、重组人凝血因子Ⅷ 821
三、重组人凝血因子Ⅸ 824
第二节 基因工程人血白蛋白 827
一、生产工艺 827
二、结构与理化性质 828
三、生物学功能 829
四、临床应用 829
五、质量控制标准 829
六、重组人血白蛋白质量研究的共性问题 835
第二十二章 其他生物技术药物 839
第一节 肿瘤血管生成抑制剂类药物 839
一、血管生成抑制剂概述 839
二、内皮抑素 841
三、人纤溶酶原kringle-5片段 846
四、其他内源性血管生成抑制剂 847
第二节 肿瘤疫苗 849
一、肿瘤疫苗的分类与进展 849
二 肿瘤疫苗作用机制 852
三、thEGF-P64k偶联肿瘤疫苗 853
四、thEGF-CRM197偶联肿瘤疫苗 855
五、重组人纽表位肽12 856
六、胃泌素疫苗 857
七、HSP65-MUC1融合蛋白 859
第三节 其他重组蛋白和多肽类药物 859
一、脑利钠肽 859
二、骨形成蛋白 862
三、心钠素 865
四、人降钙素基因相关肽脂质体 866
五、天花粉蛋白突变体 869
六、重组人纽兰格林 871
第二十三章 基因治疗药物 876
第一节 概述 876
一、基因治疗药物研究进展简介 876
二、基因治疗药物的质量控制考虑要点 879
第二节 非复制型病毒载体类基因治疗药物 883
一、非复制型腺病毒载体类基因治疗药物 883
二、腺相关病毒类基因治疗药物 891
三、仙台病毒载体类基因治疗药物 897
四、慢病毒载体类基因治疗药物 899
五、逆转录病毒载体类基因治疗药物 902
第三节 溶瘤病毒载体类基因治疗药物 904
一、溶瘤腺病毒载体基因治疗药物 904
二、溶瘤单纯疱疹病毒载体基因治疗药物 908
三、溶瘤痘苗病毒载体基因治疗药物 912
第四节 非病毒载体类基因治疗药物 915
一、裸质粒DNA基因治疗药物 915
二、其他非病毒载体基因治疗药物 919
第五节 嵌合抗原受体T细胞( CAR-T)类基因治疗药物 924
一、概述 924
二、CAR-T细胞的结构 925
三、CAR-T细胞的生产流程和cGMP要求 926
四、CAR-T细胞的质量控制要点 927
第二十四章 组织工程医疗产品 938
第一节 概述 938
一、产品的定义和特性 938
二、主要分类 939
三、国内外研发现状、新进展及临床应用前景 940
四、质量研究的挑战 941
第二节 组织工程产品质量研究的重点及关键技术和方法 942
一、国内外法规技术指南的特殊要求 942
二、质量控制研究的共性问题 944
第三节 组织工程医疗产品的临床前评价 947
一、组织工程医疗产品的临床前研究 947
二、组织工程种子细胞的临床前评价 950
第四节 组织工程医疗产品具体品种质量标准介绍 950
一、皮肤 950
二、软骨 954
三、肌腱 956
四、角膜 958
第二十五章 干细胞产品的质量控制 962
第一节 干细胞治疗研究进展 963
一、干细胞类型及相关产品分类 963
二、国内外干细胞产品研发概况 966
第二节 干细胞制备工艺及其与质量评价的关系 968
一、干细胞的获取和扩增 969
二、干细胞的诱导分化 970
三、干细胞的特殊处理 971
第三节 干细胞产品的质量控制 973
一、干细胞产品的监管属性与质量属性 974
二、干细胞产品的质量控制要求 976
第四节 干细胞产品的质量评价内容及评价技术 977
一、干细胞产品质量评价的主要内容 977
二、于细胞产品质量评价规范 979
三、代表性干细胞产品的质量评价及评价规范 980
第二十六章 免疫细胞治疗制剂 990
第一节 国内外免疫细胞治疗产品的管理现状 991
一、美国对免疫细胞治疗产品的管理 991
二、欧盟对免疫细胞治疗产品的管理 993
三、日本对免疫细胞治疗产品的管理 995
四、我国对免疫细胞治疗产品的管理 998
第二节 国内外免疫细胞治疗制剂的研发现状 1000
一、肿瘤浸润性T淋巴细胞 1001
二、细胞因子诱导的杀伤细胞 1001
三、树突状细胞治疗制剂 1002
四、嵌合抗原受体CAR-T细胞治疗制剂 1003
五、TCRT细胞治疗制剂 1005
第三节 免疫细胞治疗产品的质量控制 1007
一、免疫细胞治疗产品的复杂性及特殊性对质量控制的影响 1007
二、免疫细胞治疗产品质量控制的考虑要点 1009
三、免疫细胞治疗制剂质量控制项目设置的考虑 1011
附录
附录1 美国已批准的生物技术药物 1023
附录2 我国生物技术药物研究开发进展表 1049
附录3 理化特性一览表 1091
京公网安备 11010102004214号